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妊娠期高血压疾病中应用药物基因组学研究临床分析

2020-07-08 226 上传者：管理员

摘要：妊娠期高血压疾病是孕产妇和围产儿病死率升高的主要原因,而对于预防和治疗妊娠期高血压疾病的药物是有限的,并且即使进行了药物预防和治疗,仍有很大一部分子痫前期的孕妇对药物治疗无反应。由于妊娠期高血压疾病和遗传因素密切相关,药物基因组学的应用或许可以通过降低与子痫前期相关的母婴发病率和死亡率以及减少与药物治疗相关的不良事件来最大优化治疗的效果。本文介绍了妊娠期高血压疾病的多个基因多态性研究位点,并重点阐明了血浆纤溶酶原激活物抑制药-1(PAI-1)、血管紧张素转换酶(ACE)、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)和基质金属蛋白酶(MMP)等基因在妊娠期高血压人群中对降压反应性的影响。

关键词：
临床合理用药
基因多态性
妊娠期高血压
子痫前期
药物基因组学
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妊娠期高血压疾病是妊娠与血压升高并存的一组疾病。据统计,子痫前期使全球2%～8%的妊娠复杂化。然而在国内外的指南中[1,2],可用于妊娠期高血压的药物是有限的,即使用药,仍有一部分子痫前期的孕妇对药物反应较差;另外,妊娠期高血压相关基因的多态性一直是研究的热点,但目前还未有确切的结论,而药物基因组学与妊娠期降压反应性的相关性研究越来越有临床应用意义。

1、妊娠期高血压疾病相关的基因多态性

胎盘缺血缺氧被认为是子痫前期病理生理的关键病因,可能是由于胎盘异常增生、子宫螺旋小动脉重塑不足、血管内皮细胞受损以及炎症免疫过度激活等机制引起,因此根据病理生理机制,与妊娠期高血压疾病相关基因多态性可以分为凝血与纤溶、肾素-血管紧张素系统、氧化应激、脂质代谢、免疫遗传、生长因子及其他几大类。

2、妊娠期高血压疾病与药物基因组学

易感性子痫前期的遗传模式在目前众多的研究中尚未得到统一的结论。因此一些研究将目光集中在子痫前期的药物基因组学上,并开展研究了候选基因多态性与对妊娠期高血压治疗有反应或无反应亚组之间的关系。

2.1血栓形成相关基因与阿司匹林、肝素

阿司匹林可以通过抗血小板作用降低子痫前期的风险,然而阿司匹林的作用存在个体差异,从而产生了抗血小板耐药性。除了临床因素、细胞因子等影响,环氧合酶-1(cyclooxygenase-1,COX-1)C50T和COX-2 G765C多态性均与阿司匹林治疗后血栓素被抑制的水平相关;也有研究表明阿司匹林耐药性与血小板膜糖蛋白-Ⅱb/Ⅲa(glycoprotein-Ⅱb/Ⅲa,GP-Ⅱb/Ⅲa)基因多态性之间的关系具有统计学意义[3]。

血浆纤溶酶原激活物抑制药-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)在调节血浆纤溶活性方面起主要作用,与血栓性疾病相关。有研究表明,与正常妊娠相比,子痫前期患者血浆PAI-1水平升高,阿司匹林和肝素可以通过降低PAI-1的血浆水平改善子痫前期的发生或进展[4]。

血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)插入/缺失(insertion/deletion,I/D)的多态性会影响子痫前期的复发,ACE通过不同的机制干扰止血,而低分子量肝素可预防血栓形成。有研究表明低分子肝素可以防止有子痫前期病史的ACE DD纯合子女性的血压升高[5]。

2.2亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)基因与叶酸

许多研究报道子痫前期妇女同型半胱氨酸水平升高,这提示高同型半胱氨酸可能是该疾病的独立危险因素。同型半胱氨酸通过氧化应激引起母体内皮功能障碍或干扰一氧化氮功能,导致子痫前期的胎盘血管收缩和局部缺血。叶酸可以通过增加同型半胱氨酸的甲基化从而降低其浓度;除了可以降低同型半胱氨酸的浓度外,叶酸还可以通过与内皮型一氧化氮合酶相互作用、减少细胞内皮超氧化物、降低血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平、防止脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)损伤和对DNA甲基化等从而降低血压[6]。MTHFR主要作用是使血液中的同型半胱氨酸水平保持在一个较低的水平。MTHFR C667T和A1298C多态性是目前研究最多的基因位点,如果发生突变,将会导致叶酸代谢通路受阻,同型半胱氨酸浓度升高。

2.3内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)基因与硝苯地平、肼屈嗪、拉贝洛尔和他汀类药物

在内皮释放的几种介体中,一氧化氮(nitric oxide,NO)在调节内皮功能、血管舒张和血管重塑中起重要作用。eNOS在心血管系统中产生NO,eNOS基因表达减少导致NO形成减少,这一机制在子痫前期相关的内皮功能障碍中起主要作用。此外,NO除了具有内源性血管舒张功能外,还通过维持其抗凝血和抗血栓形成的特性,发挥血小板抑制药、抗氧化剂和血管内皮调节的作用,所有这些在子痫前期都会受到干扰。

已经有研究表明eNOS的单倍型会影响子痫前期患者对降压治疗的反应性[7]。几种钙通道阻滞药(包括硝苯地平)可以改善内皮功能和还原NO的生物利用度,这可能通过增强NO的形成,从而抵消了受损的NO生物利用度[8];也有研究结果表明,eNOS CC基因型的个体在用阿托伐他汀、普伐他汀治疗后可能显示出益处,因为该药物除了增加NO的生物利用度还减轻了氧化应激,导致炎性细胞因子显著降低[8,9];肼屈嗪提高了子痫前期孕妇体内环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)的浓度,可通过激活NO-cGMP系统发挥作用[8];另外,有研究表明eNOS基因2996G和498A的存在可能对使用β受体阻滞药治疗的患者有益,这可能与子痫前期使用拉贝洛尔有关[5]。

2.4基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)及相关基因与总降压治疗

MMP是一类内肽酶,可降解细胞外基质的成分,这些成分可能与血管活性肽相互作用。MMPs的胎盘表达改变可能导致浅层滋养细胞浸润和螺旋动脉的不完全重塑。有研究表明,MMP-9单倍型会影响妊娠高血压疾病的易感性以及药物降压反应[10]。Luizon等更是通过研究表明,烟酰胺磷酸转移酶(nicotinamide phosphoribosyl transferase,NAMPT)、金属蛋白酶组织抑制药-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)和MMP-9基因多态性之间的相互作用不仅促进子痫前期,而且降低了在子痫前期中对总降压治疗(甲基多巴,硝苯地平和/或肼屈嗪)的反应性[11,12,13]。

2.5细胞色素P2D6(cytochromeP2D6,CYP2D6)基因与拉贝洛尔

CYP2D6基因rs1065852中GG基因型可能与拉贝洛尔治疗子痫前期早期发作的疗效有关。因为在药物代谢酶中影响最大的是CYP450酶,并且由于基因多态性导致的代谢障碍,不能将拉贝洛尔转化为活性形式,因此降压治疗的效果会降低[14]。

2.6人脐静脉内皮细胞(HUVEC)基因与总降压治疗

有研究表明在高血压药物治疗(甲基多巴、硝苯地平)有效与无效的患者中有不同的HUVEC基因表达[15]。

2.7 N-乙酰基转移酶(N-acetyltransferase,NAT)基因与肼屈嗪

肼屈嗪通过NAT进行生物转化,形成乙酰基肼屈嗪,NAT两个异构体NAT-1和NAT-2的多态性导致酶活性降低,或许与药物在子痫前期的疗效有关[3]。

2.8钙离子通道-α1C(calcium channel-α1C,CACNA1C)基因与硝苯地平

CACNA1A是钙离子通道基因,其中3个多态性(rs2239050,rs2238032,和rs2239128)已经被证实和降低钙通道阻滞药治疗反应性相关,另外具有rs1051375 AA的患者受益于钙通道阻滞药的治疗,而具有GG基因型的患者将从β受体阻滞药的治疗中受益[3]。

2.9血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)

虽然VEGF基因多态性有很多与子痫前期相关性的研究,但有研究表明子痫前期VEGF多态性与抗高血压治疗的反应性无关[16]。目前,在妊娠期间用于治疗高血压的抗高血压药物中没有涉及针对VEGF生物学的作用机制,未来还需要进一步的研究。

2.10降压药与基因表达的调节

降压药可以通过向下或向上调节基因的表达,如硝苯地平可以下调白介素-6(interleukin-6,IL-6)、COX-2、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)基因表达,上调eNOS、VEGF基因表达[8]。根据基因多态性的有益或有害,患者对降压的反应性也会不同。避免使用上调该基因表达的药物并使用下调该基因表达的药物将更有临床应用价值。

3、讨论

由于降压药物的治疗对一部分的孕妇无效,当前使用的药物最初是为抗高血压治疗而不是为妊娠期高血压开发的,并且考虑到妊娠期高血压疾病的发生和遗传密切相关,因此,药物基因组学的研究可以帮助妊娠期妇女获得针对她们的个体化治疗方案,缩短在临床实践中反复更换降压药物的过程,最大程度地提高对患者的临床治疗效果并显著降低医药成本。所以,药物基因组学在妊娠期高血压疾病中仍需要深入研究,以期推动其在临床药物治疗的进程。

于雅卉,冯欣.药物基因组学在妊娠期高血压疾病中的研究现状[J].中国临床药理学杂志,2020,36(12):1726-1728+1732.