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来曲唑在卵巢高反应患者促排卵中的应用

2021-07-09 232 上传者：管理员

摘要：目的探讨联合使用来曲唑促排卵对卵巢高反应患者雌激素水平及妊娠结局的影响。方法回顾性分析2012年3月至2015年3月行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的卵巢高反应患者291例。其中使用促性腺激素释放激素拮抗剂方案促排卵患者179例,根据促排卵过程中是否使用来曲唑分为来曲唑组（n=93）和拮抗剂组（n=86）;长方案组112例。比较三组患者促排卵过程中各项指标和妊娠结局。结果来曲唑组hCG注射日的平均雌二醇（E2）水平、单个大卵泡E2水平均显著地低于拮抗剂组和长方案组（P<0.05）。来曲唑组获卵数及可利用胚胎数均低于拮抗剂组及长方案组（P<0.05）,但是来曲唑组的胚胎种植率、冻融胚胎移植周期临床妊娠率及活产率等优于拮抗剂组（P<0.05）;三组的平均移植次数比较,差异有统计学意义（P<0.05）。来曲唑组的卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率最低。结论与长方案、拮抗剂方案比较,联合使用来曲唑促排卵在不影响促排卵治疗结局情况下,能有效地降低高反应患者hCG注射日E2水平及单个大卵泡E2水平。因此,来曲唑可能在雌激素依赖性肿瘤患者的促排卵治疗中有潜在的应用价值。

关键词：
卵巢高反应
控制性超促排卵
来曲唑
雌激素
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卵巢高反应是指在超促排卵过程中，卵巢对常规促性腺激素剂量过度反应，导致多卵泡发育及雌激素水平异常升高，易导致生殖系统乃全身应激状态的变化，出现卵巢过度刺激综合征（ovarianhyperstimulationsyndrome,OHSS）。基础窦卵泡数（antralfolliclecount,AFC）、基础卵泡刺激素水平（folliclestimulatinghormone,FSH）及抗苗勒氏管激素水平可用于预测卵巢高反应的发生[1]。本文探讨来曲唑在卵巢高反应患者超促排卵过程中对雌激素水平、妊娠结局以及OHSS发生率的影响。

资料与方法

一、一般资料

选取2012年3月至2015年3月在北京大学人民医院生殖中心行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）助孕患者共5430例。按照卵巢高反应的高危因素制定纳入标准[2]：年龄<40岁，AFC≥14个。排除标准：子宫内膜异位病、子宫腺肌病、输卵管积水、黏膜下子宫肌瘤等。共筛选具有卵巢高反应风险的患者291例。其中使用拮抗剂方案促排卵的患者179例，根据促排卵过程中是否使用来曲唑分为来曲唑组（n=93）和拮抗剂组（n=86）；使用长方案促排卵的患者112例，为长方案组。三组患者的一般临床资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

二、促排卵方案

拮抗剂方案：于月经周期的第2～3天开始使用促性腺激素（gonadotropin,Gn）促排卵，当优势卵泡直径达14mm时，每日加用拮抗剂。当有3个以上优势卵泡达18mm时，采用促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasinghormoneagonist,GnRHa）联合低剂量绒促性激素（hCG)2000IU激发排卵。来曲唑组则在常规拮抗剂方案促排卵的同时，自周期第2天起口服来曲唑5mg/d，连续应用4～5d后停药，其他用药同拮抗剂方案。长方案：于黄体中期进行垂体降调节，待降调节后开始促排卵治疗。待卵泡成熟后，注射6500IUhCG激发排卵。注射hCG34～36h后，经阴道超声引导下行取卵术。根据男方精液状况，选择IVF/ICSI授精。根据患者OHSS发生风险、子宫内膜厚度及hCG日孕酮水平决定行新鲜胚胎移植或全胚胎冷冻。全胚胎冷冻患者，择期在激素替代周期或自然周期行冻融胚胎移植（frozen-thawedembryotransfer,FET）。根据患者年龄、既往胚胎移植史等，每次移植1～3枚胚胎。在胚胎移植后第14天，检测血β-hCG超过25U/L，诊断为生化妊娠；在胚胎移植后第28天，经阴道超声检查显示宫内孕囊并有卵黄囊或胎心搏动，诊断为临床妊娠。妊娠12周内自然流产为早期自然流产。活产是指至少有一个满28周的活产婴儿。

卵裂期胚胎评级综合了卵裂速、卵裂球均等程度及碎片比例，分为4级[3]。OHSS诊断参见Golan标准[4]。

三、统计学方法

采用SPSS25.0软件进行统计学分析。计量资料比较采用方差分析和事后检验，行Levene方差齐性检验，方差非齐性使用Welch修正和Dunnett’sT3检验。计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义，其中多重检验使用Bonferroni校正P值，P<0.0167为差异有统计学意义。

表1三组患者的一般临床资料比较

结果

一、促排卵情况

三组患者的Gn使用天数和使用总量比较，差异有统计学意义（P<0.05）；三组患者hGC注射日E2水平及单个大卵泡（直径在13mm以上的卵泡）E2水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）；来曲唑组平均获卵数、可利用胚胎数均显著低于拮抗剂组和长方案组（P<0.05），但来曲唑组的优质胚胎数与拮抗剂组无显著性差异（P>0.05），两组均少于长方案组（P<0.05）。三组患者的OHSS发生率比较，来曲唑组低于拮抗剂组，二者均显著地低于长方案组（P<0.05）。其中中-重度OHSS，来曲唑组与拮抗剂组均低于长方案组（P<0.05），见表2。

表2三组患者的促排卵相关指标比较

二、妊娠结局

来曲唑组新鲜胚胎移植率显著低于拮抗剂和长方案组（P<0.05）。三组FET周期的临床妊娠率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。三组胚胎种植率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。其中来曲唑组的FET周期临床妊娠率及胚胎种植率显著高于拮抗剂组（P<0.05）。

来曲唑组累积移植109个周期，拮抗剂组为131个周期，长方案组为149个周期；三组累积活产率相近的情况下，来曲唑组拮抗剂组和长方案组平均移植次数分别是（1.17±0.62）次、（1.53±0.92）次和（1.33±0.69）次，三组比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。来曲唑组获得活产新生儿83名；拮抗剂组获得活产新生儿63名；长方案获得活产新生儿105名。随访均未发现胎儿畸形。

表3三组患者的妊娠结局比较[n(%)]

讨论

来曲唑是人工合成的第三代芳香化酶抑制剂，可以特异性阻断雄激素转化为雌激素，降低体内雌激素水平，目前广泛应用于雌激素受体阳性的乳腺癌患者的一线治疗、新辅助治疗及后续强化治疗中[5]。由于来曲唑可以促进卵泡的发育，逐渐用于辅助生殖技术中诱导排卵及超促排卵治疗[6,7]。

一、来曲唑的促排卵效果

本研究中，尽管来曲唑组患者获卵数和可利用胚胎数少于拮抗剂组和长方案组，但来曲唑组患者胚胎种植率最高，显著高于拮抗剂组，所以在来曲唑组平均移植胚胎次数最少的情况下，依然获得与拮抗剂和长方案相近的累积活产率。尤其是FET周期中，来曲唑组的临床妊娠率、活产率均优于拮抗剂组，并且早期自然流产率低于拮抗剂组，可以推测使用来曲唑促排卵获得胚胎质量优于拮抗剂促排卵方案，与Ecemis等[8]的研究结果一致。

二、来曲唑对高反应患者OHSS发生率的影响

OHSS为辅助生殖技术的主要并发症之一，严重时可危及生命。促排卵过程中多卵泡发育及体内过高的雌激素水平是导致OHSS发生的主要原因。本研究中来曲唑能将中-重度OHSS发生率降为3.2%，为三组中的最低水平，同时低于文献报道的OHSS发生率[7,9]。说明与长方案和单纯的拮抗剂方案比较，使用来曲唑方案促排卵可以有效地降低患者OHSS的发生，尤其是中-重度OHSS的发生。这可能与来曲唑组患者获卵数相对少、雌激素水平低有关。

三、来曲唑对雌激素水平的影响和在雌激素依赖性肿瘤中潜在应用价值

在本研究中，每天使用5mg来曲唑4～5d后，hCG注射日单个大卵泡E2水平较拮抗剂组与长方案组下降超过50%；但其胚胎种植率、临床妊娠率及累积活产率并不低于其他两组，可见来曲唑在不影响胚胎质量及妊娠结局的情况下，可显著降低单个卵泡的雌激素水平，进而导致总体雌激素水平降低。这为来曲唑用于雌激素依赖性肿瘤如乳腺癌、子宫内膜癌等保留生育功能的治疗奠定了理论基础。

四、来曲唑促排卵的经济学效益

在不影响患者临床妊娠率和累积活产率的情况下，来曲唑组患者Gn使用总量显著降低，可见使用来曲唑促排卵可明显降低患者药物治疗费用；二是使用来曲唑促排卵患者的平均移植次数最少，能降低移植周期准备和移植的费用；三是来曲唑能减少OHSS发生，尤其是中-重度OHSS的发生，进而减少OHSS住院治疗费用。上述各个方面均可有效地减轻患者的经济负担，在卫生经济学方面具有重要的意义。

本研究是一项回顾性研究，且样本量偏小，以累积妊娠率和活产率为重点进行的研究，未能讨论到每个移植胚胎周期的细节。但是研究结果表明，联合使用来曲唑对高反应患者进行促排卵治疗，除了能显著地降低OHSS发生率外，还能有效地降低体内雌激素水平，提示来曲唑在雌激素依赖性肿瘤的促排卵治疗中具有潜在应用价值。

文章来源：韩明,宋字仪,梁蓉,贾莹莹,方芳,徐汝晓,沙宁宁,鹿群.来曲唑在卵巢高反应患者促排卵中的应用[J].中国妇产科临床杂志,2021,22(04):394-397.