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黄体酮软胶囊对冻胚移植周期妊娠结局的影响

2021-07-09 100 上传者：管理员

摘要：目的：探讨冻胚移植周期的子宫内膜准备方案中不同黄体酮软胶囊剂量行黄体支持与临床妊娠结局的关系。方法：回顾性分析2017年1月至2017年12月中山大学孙逸仙纪念医院采用黄体酮软胶囊行黄体支持的冻胚移植周期853例患者的临床资料,其中自然周期组437例,激素替代周期组416例,按照不同的黄体支持方案分为四组:（1）A组:黄体酮软胶囊400mg/d;（2）B组:黄体酮软胶囊400mg/d+地屈孕酮20mg/d;（3）C组:黄体酮软胶囊600mg/d;（4）D组:黄体酮软胶囊600mg/d+地屈孕酮20mg/d。比较不同子宫内膜准备方案、黄体支持剂量及妊娠结局。结果：（1）自然周期组不同黄体支持方案的临床妊娠率、流产率和活产率比较,差异无统计学意义（P>0.05）;（2）激素替代周期C组的临床妊娠率低于D组（35.50%,51.30%,P=0.008）;（3）激素替代周期C组中<35岁患者的早期流产率低于≥35岁患者（7.14%,36.80%,P=0.004）。C组中,激素替代周期组<35岁患者的临床妊娠率低于自然周期（38.90%,68.30%,P=0.002）。结论：在冻胚移植周期中,激素替代周期增加黄体支持剂量有助于改善患者的妊娠结局。

关键词：
冻胚移植
妊娠结局
子宫内膜准备
黄体支持
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随着辅助生殖技术的发展，对于体外受精/单精子卵胞浆内注射胚胎移植技术的新鲜周期移植标准越来越严格，冻胚移植（frozen-thawedembryotransfer,FET）占总移植周期的比例越来越高。在冻胚移植周期的子宫内膜准备中，自然周期或诱发排卵周期均可能有内源性黄体功能不足，激素替代周期中受外源性雌、孕激素影响，自身卵巢黄体功能缺失，因此黄体支持对于维持冻胚移植后妊娠十分重要[1]。传统的黄体药物是肌内注射黄体酮，常规剂量为60～80mg/d，因常引起注射部位疼痛和硬结增加患者的痛苦。黄体酮经阴道途径给药通过子宫首过效应靶向作用于子宫，减少全身不良反应，常用有黄体酮缓释凝胶和黄体酮软胶囊，与肌内注射黄体酮疗效接近，使用方便无痛苦，已成为首选黄体支持方案[2,3]，近年来口服地屈孕酮在黄体支持应用也逐渐增多[4]。目前对于黄体支持方案的研究更多集中于新鲜周期，FET周期中不同黄体酮制剂和使用剂量的报道较少。本文拟通过回顾性分析FET周期，比较不同内膜准备方案的黄体支持剂量与妊娠结局的关系，探讨合适的黄体支持方案。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2017年1月2017年12月在中山大学孙逸仙纪念医院生殖中心行FET的患者共853例的临床资料。纳入标准：(1)≤42岁患者，行自然周期或者激素替代周期准备FET周期移植前子宫内膜；(2)选择黄体酮软胶囊（200mg/粒，比利时博尚公司）和（或）地屈孕酮片（10mg/片，荷兰雅培制药公司）行黄体支持；(3)移植前子宫内膜厚度≥7mm。排除标准为：(1)复发性流产或反复种植失败；(2)宫腔粘连病史；(3)未行处理的输卵管积液；(4)供精或PGT患者。按照不同的黄体支持方案分为四组：(1)A组：黄体酮软胶囊400mg/d;(2)B组：黄体酮软胶囊400mg/d+地屈孕酮20mg/d;(3)C组：黄体酮软胶囊600mg/d;(4)D组：黄体酮软胶囊600mg/d+地屈孕酮20mg/d。自然周期组共437例，≥35岁患者190例（43.50%），激素替代周期组共416例，≥35岁患者134例（32.20%）。

二、研究方法

1.子宫内膜准备方案[5]:

(1)自然周期：患者于月经第10天起阴道B型超声检查监测卵泡发育和子宫内膜情况，当优势卵泡直径≥20mm和（或）出现内源性黄体生成素（LH）峰（尿LH试纸阳性或血LH>20U/L），或给予人绒毛膜促性腺激素（hCG,2000U/支，中国珠海丽珠制药有限公司）10000U肌内注射或者人重组绒毛膜促性腺激素（250μg/支，瑞士默克雪兰诺公司）250μg皮下注射，排卵后给予黄体支持，3d或5d后行冻胚移植。(2)激素替代周期：患者于月经第2～3天起开始口服戊酸雌二醇（1mg/片，德国拜耳医药公司）2～3mg/次，一日2次，定期超声检查子宫内膜厚度，根据检查结果调整用药，当内膜厚度≥8mm，戊酸雌二醇应用≥10d后，给予黄体支持后第3天（D3）或第5天行冻胚移植。

2.黄体支持方案：

自然周期排卵后，激素替代周期达到内膜厚度≥8mm或用药14d内膜厚度≥7mm后，给予黄体支持。黄体支持药物均为黄体酮阴道胶囊400～600mg/d，和（或）地屈孕酮片20mg/d。胚胎移植后12～14d检测血hCG,hCG>50U/L确定为生化妊娠。2～3周后行B超检测，宫腔内见妊娠囊为临床妊娠，自然周期组维持黄体支持到妊娠10周，激素替代周期组维持到妊娠12周。

3.观察指标：

主要指标为临床妊娠指标，包括临床妊娠率、流产率、活产率。

三、统计学分析

全部数据应用SPSS24.0统计软件进行分析。符合正态分布的定量资料用均数±标准差表示，呈偏态分布的定量资料用中位数表示。多组间数据比较采用单因素方差分析；组间两两比较采用LSD-t检验。定性资料用百分比表示，采用χ2检验进行比较。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、自然周期组不同黄体支持方案的妊娠结局

各组患者的不孕因素、促排卵方案和授精方式、临床妊娠率、活产率和流产率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

二、激素替代周期组不同黄体支持方案的妊娠结局

B组子宫内膜厚于C组（P<0.01）。各组临床妊娠率、活产率和流产率比较，差异无统计学意义（P>0.05),C组临床妊娠率低于D组（P=0.008），见表2。

表1黄体支持方案对自然周期冻胚移植妊娠结局的影响

表2黄体支持方案对激素替代周期冻胚移植妊娠结局的影响

三、年龄对不同黄体支持方案妊娠结局的影响

在自然周期中，A组年龄<35岁患者的临床妊娠率和活产率高于≥35岁和C组≥35岁（P<0.05）。在激素替代周期中，C组≥35岁患者的自然流产率高于<35岁患者（P=0.004）。C组<35岁黄体支持患者中，自然周期组的临床妊娠率高于激素替代周期（P=0.002），见表3。

表3年龄对内膜准备方案和黄体支持方案的影响[n(%)]

讨论

一、黄体支持方案与妊娠结局的关系

在FET周期的子宫内膜准备方案中，自然周期中患者有自发排卵，但部分患者自身黄体功能不足。激素替代周期中患者缺乏自身黄体功能，内膜转化和胚胎种植完全依赖于添加外源性孕激素，黄体支持方案与妊娠结局关系密切[6,7,8]。基于上述不同内膜准备方案的机理和特点，黄体支持方案的剂量可能有所差异。本研究结果显示，黄体酮软胶囊的剂量增加使妊娠率有提高的趋势，激素替代周期组除阴道用药外添加口服地屈孕酮后可改善妊娠结局。Orvieto等[9]研究发现，黄体支持剂量加倍（肌内注射黄体酮100mg/d，或黄体酮阴道栓剂400mg/d）时，临床妊娠率提高4倍（41.40%,7.90%）。Alsbjerg等[10]研究中，黄体酮阴道凝胶2支/d组的临床妊娠率高于1支/d组（38.40%,26.70%），同时活产率提高（20.50%,8.70%）。上述研究均提示增加黄体支持剂量后孕酮水平升高，胚胎种植机会增加，从而提高妊娠率和活产率。

本研究黄体支持方案限于选择黄体酮软胶囊400～600mg/d和（或）口服地屈孕酮片20mg/d。在文献回顾中不同种类的阴道黄体酮对于妊娠结局影响不大[9,10]，黄体酮软胶囊的性价比高于黄体酮凝胶，患者使用的满意度较高。从黄体支持方案的配伍和不同黄体酮剂型来看，在相同阴道用药剂量的基础上配伍口服黄体酮制剂，可能有助于妊娠结局的改善，口服黄体酮制剂近年在辅助生育技术中的应用越来越多，尤其在新鲜周期中可以与肌肉注或阴道制剂的疗效相仿[4,6]。本研究为回顾性分析，难以避免选择偏倚，上述结论需要进一步行随机对照研究证实。

二、年龄对不同黄体支持方案妊娠结局的影响

为排除年龄对妊娠结局的影响，<35岁和≥35岁分析结果发现,在自然周期组增加黄体支持剂量有降低流产率的趋势；在激素替代周期组中使用黄体酮软胶囊600mg/d黄体支持，<35岁组早期流产率低于≥35岁组；激素替代周期组<35岁患者的临床妊娠率低于自然周期。目前认为年龄是体外受精-胚胎移植妊娠结局的最重要因素之一，高龄患者卵巢储备功能下降，卵泡数量和质量降低，辅助生育技术的活产率明显下降[11,12]。在冻胚移植周期中，高龄患者可能需要更高剂量的黄体支持方案，以期提高妊娠率并降低流产率。另外，行激素替代周期的患者由于缺乏自身的黄体功能，黄体支持剂量对于妊娠结局的影响可能大于同年龄的自然周期患者，提示加强激素替代周期的黄体支持方案可能有助于改善高龄患者的妊娠结局。

综上所述，在冻胚移植周期中，黄体支持方案随不同子宫内膜准备方案患者自身黄体功能情况有所不同，增加黄体支持剂量均可能助于改善激素替代周期患者的妊娠结局。

参考文献：

[1]孙赞,刘平,叶虹,等.黄体支持与孕激素补充共识[J].生殖与避孕,2015,35(1):1-8.

[5]中华医学会.临床诊疗指南辅助生殖技术与精子库分册[M].北京:人民卫生出版社,2009:69-70.

文章来源：李琳,潘萍,邱绮,闫冬,张清学,陈晓莉.不同黄体酮软胶囊剂量对冻胚移植周期妊娠结局的影响[J].中国妇产科临床杂志,2021,22(04):390-393.