肺栓塞是以各种栓子阻塞肺动脉或其分支为发病原因的一组疾病或临床综合征的总称,以肺血栓栓塞症(pulmonarythromboembolism,PTE)最为常见｡PTE与下肢深静脉血栓形成合称为静脉血栓栓塞(venousthromboembolism,VTE)｡最新的一项前瞻性大规模队列研究结果显示,非高危PTE患者的30d全因死亡率达到3.5%[1]｡PTE的临床表现多样,轻者无症状或表现为咳嗽､气促､心悸､胸痛､咯血等,严重者可出现血流动力学不稳定､休克甚至猝死｡由于PTE临床表现缺乏特异性,易与其他疾病混淆,故易被临床漏诊或误诊｡研究指出,除遗传性因素外,引起PTE的危险因素还包括获得性因素(如手术､创伤)､慢性疾病因素[如抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome,APS)､肾病综合征､恶性肿瘤]､药物因素(如抗肿瘤药物､口服避孕药)等[2]｡目前,PTE的治疗手段以支持治疗(如呼吸与循环支持､抗凝治疗等)为主,亦可视情况考虑溶栓治疗､介入治疗或肺动脉血栓切除术,其中抗凝治疗是PTE治疗的基石[2]｡

抗凝治疗方案的选择和疗程的确定对PTE的治疗具有重要意义,对患者的预后具有直接影响[3]｡药学实践显示,临床药师参与PTE的治疗管理可有效降低患者的血栓复发率和出血事件发生率[4]｡此外,患者存在的恶性肿瘤､肝肾功能不全､血小板减少等合并症以及上述合并症需要使用的治疗药物,均会影响临床抗凝药物的选择､药物剂量及抗凝疗程的确定[5]｡因此,这类特殊人群可能更需要临床药师的监护和管理｡本研究报道了临床药师参与1例PTE合并继发于系统性红斑狼疮的疑似APS伴血小板重度减少的乳腺癌患者的药学监护过程,分析乳腺癌治疗药物(包括靶向药物和内分泌治疗药物)与PTE的因果关系,通过充分评估患者的出血和血栓复发风险,协助医师制订并调整抗凝治疗方案,旨在为该类患者的药学监护提供参考｡

1、病例资料

患者,女性,32岁,体重为73kg｡2023年10月16-20日,患者因乘坐动车正常活动受限6h｡10月22日,患者无明显诱因出现平地行走后气促,登2~3层楼后气促更明显｡10月25日,患者出现血丝痰,每天1~2口,偶咳嗽,于上海交通大学医学院附属瑞金医院(以下简称“我院”)门诊就诊,予云南白药胶囊口服止血治疗4d,其咯血及活动后气促症状均未明显改善｡10月31日,患者因“活动后气促10d､痰血1周”入我院治疗,查CT肺动脉造影(CTpulmonaryangiography,CTPA)示右下肺动脉部分分支充盈缺损,以PTE收治入院｡

既往史及治疗情况如下:患者于2021年12月于外院诊断左乳浸润性肿瘤,2022年6月行左单侧乳房改良根治术,术后行依托泊苷注射液+卡铂注射液方案化疗4次;2023年1月起口服细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclindependentkinase4/6,CDK4/6)抑制剂羟乙磺酸达尔西利片150mg,qd行靶向治疗,并口服芳香化酶抑制剂来曲唑片2.5mg,qd行内分泌治疗;此外,2021年12月起皮下注射注射用醋酸亮丙瑞林微球3.75mg,每4周1次,抑制卵巢功能｡

入院查体示:体温36.4℃,心率90次/min,呼吸17次/min,血压119/81mmHg(1mmHg=0.133kPa),氧饱和度99%(吸空气);口唇无绀,双侧睑结膜稍苍白,左侧胸廓略塌陷,左乳术后改变｡辅助检查示:活化部分凝血活酶时间77.2s,凝血酶原时间14.7s,国际标准化比值(internationalnormalizedratio,INR)1.37,D-二聚体1.55mg/L,白细胞计数1.61×109L-1,中性粒细胞计数1.12×109L-1,血红蛋白88g/L,血小板计数135×109L-1,C反应蛋白28mg/L,凝血因子Ⅺ活性15.3%,凝血因子Ⅻ活性12.5%,凝血因子Ⅷ活性26.60%,凝血因子Ⅸ活性11.6%,血管性血友病因子活性173.30%,血管性血友病因子抗原192.3%,心肌酶谱指标正常｡血管多普勒下肢静脉检查示:双侧下肢股､腘静脉血流通畅｡超声心动图检查未见异常｡

入院诊断如下:(1)PTE(右下肺动脉部分分支,中危);(2)乳房恶性肿瘤史(左侧,术后)｡

2、主要治疗经过

2023年10月31日(入院第1天),经临床药师评估后,考虑患者出现的PTE可能与其使用的乳腺癌治疗药物有关,建议暂停服用所有乳腺癌治疗药物(包括羟乙磺酸达尔西利片､来曲唑片和注射用醋酸亮丙瑞林微球)｡医师采纳该建议｡鉴于患者血流动力学稳定,超声心动图和心脏生物学标志物均正常,有恶性肿瘤史,简化肺栓塞严重程度指数评分为1分,临床药师综合考虑其PTE危险分层为“中危”｡同时,患者的住院出血风险评估得分为2分(肿瘤2分),临床药师考虑其PTE诊断明确,PTE危险分层为“中危”,出血风险为“非高危”[6],遂建议给予依诺肝素钠注射液7200AxaIU,q12h,皮下注射抗凝｡医师采纳该建议｡

11月1日(入院第2天),患者有少量血丝痰,白细胞计数为0.80×109L-1,血红蛋白为81g/L,血小板计数为62×109L-1,活化部分凝血活酶时间为120.1s｡医师与临床药师讨论后,将依诺肝素钠注射液减量至4000AxaIU,qn,皮下注射,并加用人粒细胞刺激因子注射液100μg,qd,皮下注射升白细胞｡

11月2日(入院第3天),患者仍有血丝痰,白细胞计数为4.79×109L-1,中性粒细胞计数为4.42×109L-1,血小板计数为50×109L-1,活化部分凝血活酶时间为112.5s,红细胞沉降率为74mm/h,抗核抗体为“+”(1∶640),抗干燥综合征抗原A/RO-60抗体为“3+”,抗干燥综合征抗原A/RO-52抗体为“3+”,抗核小体抗体为“2+”,抗组蛋白抗体为“3+”;狼疮抗凝物(lupusanticoagulant,LAC)为强阳性(3.35),抗心磷脂抗体(anticar‐diolipinantibody,aCL)的免疫球蛋白A(immunoglobulinA,IgA)､IgG､IgM均为阴性,抗β2糖蛋白Ⅰ(β2-glyco‐proteinⅠ,β2GPⅠ)抗体的IgG､IgA､IgM均为阴性｡医师邀请风湿科会诊,考虑患者可能为初诊的系统性红斑狼疮继发的APS｡临床药师查阅文献后,建议停用依诺肝素钠注射液,将抗凝方案调整为磺达肝癸钠注射液2.5mg,qd,皮下注射,同时给予重组人血小板生成素注射液15000U,qd,皮下注射升血小板｡医师采纳该建议｡

11月6日(入院第7天),患者血丝痰消失,白细胞计数为0.84×109L-1,血红蛋白为78g/L,血小板计数为25×109L-1,活化部分凝血活酶时间为104.3s,肝素诱导的血小板减少症抗体为0.3U/mL｡患者的住院出血风险评估得分为8分(肿瘤2分,风湿性疾病2分,血小板计数<50×109L-14分),临床药师考虑该患者的出血风险为“高危”[6]｡针对患者血小板持续下降､是否可继续抗凝治疗,临床药师通过查阅文献后发现,血小板重度减少并非抗凝治疗的绝对禁忌证,因此建议继续使用磺达肝癸钠注射液抗凝,并密切监测患者的出血症状和体征以及血小板､血红蛋白､凝血功能指标;同时,针对患者出现的系统性红斑狼疮,医师采纳了风湿科会诊意见,予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40mg,bid,静脉注射+静注人免疫球蛋白(pH4)20g,qd,静脉滴注+硫酸羟氯喹片0.2g,qd,口服｡

11月13日(入院第14天),患者白细胞计数为2.74×109L-1,中性粒细胞计数为1.95×109L-1,血红蛋白为87g/L,血小板计数为88×109L-1,活化部分凝血活酶时间为64.2s,INR为1.05,其血常规和凝血指标逐渐改善｡根据《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》,在胃肠外初始抗凝治疗启动后,临床应根据患者情况及时换用口服抗凝药物[2]｡临床药师查阅文献后,建议将抗凝药物换为华法林钠片｡鉴于华法林必须与胃肠外抗凝药物重叠应用至少5d,当患者INR达标(目标值2.0~3.0)并持续2d以上时,方能停用胃肠外抗凝药物[7]｡因此,临床药师建议在维持磺达肝癸钠注射液抗凝的同时加用华法林钠片起始剂量2.5mg,qd,口服｡同时,因患者血小板较前明显恢复,临床药师建议停用重组人血小板生成素注射液,改用利可君片20mg,tid,口服升血小板｡医师采纳上述建议｡临床药师还对患者进行了华法林的用药宣教,并密切监测患者的INR｡

11月17日(入院第18天),患者白细胞计数为2.97×109L-1,中性粒细胞计数为2.39×109L-1,血红蛋白为97g/L,血小板计数为168×109L-1,活化部分凝血活酶时间为70.3s,INR为1.35｡医师与临床药师讨论后,决定将华法林钠片的用量增加至3.75mg,qd,并继续密切监测患者的INR｡

11月20日(入院第21天),患者白细胞计数为2.24×109L-1,中性粒细胞计数为1.63×109L-1,血红蛋白为89g/L,血小板计数为198×109L-1,活化部分凝血活酶时间为64.4s,INR为1.43｡患者病情稳定要求出院,但考虑到其INR仍未达标,临床药师建议患者出院后继续使用磺达肝癸钠注射液2.5mg,qd,皮下注射,同时将华法林钠片的用量增加至5mg,qd,密切关注出血倾向,并于5d后门诊随访｡医师采纳上述建议

出院诊断如下:(1)PTE(右下肺动脉部分分支,中危);(2)系统性红斑狼疮;(3)APS(可能);(4)乳房恶性肿瘤史(左侧,术后)｡

11月25日,患者于肺栓塞联合药学门诊随访,测得INR为2.06(目标2.0~3.0);2d后再次复查,测得INR为2.13｡临床药师建议停用磺达肝癸钠注射液,并嘱患者门诊定期随访,监测INR｡

3、治疗方案分析与药学监护要点

3.1PTE的临床评估和诊断

本例患者起病时临床表现为气促､痰血,临床药师对其上述症状进行了评估,得简化Wells评分3分(4周内制动史､活动性肿瘤､咯血)､修订版Geneva评分3分(活动性肿瘤､心率75~94次/min､咯血),两项评分均提示PTE高度可能｡医师进一步筛查示D-二聚体(1.55mg/L)升高,CTPA示右下肺动脉部分分支充盈缺损,最终确诊为PTE｡

3.2PTE危险因素分析和药学监护

3.2.1PTE的非药物危险因素分析

本例患者PTE的危险因素包括——(1)长途旅行制动史:Lutsey等[8]研究发现,约一半VTE事件的发生与长时间制动等诱发性事件相关;Linnemann等[9]认为,乘坐汽车或飞机长途旅行导致的制动是诱发VTE的弱风险因素｡(2)乳房恶性肿瘤史:VTE是恶性肿瘤常见的并发症之一[10]｡(3)疑似APS:根据《抗磷脂综合征悉尼修订分类标准》,APS的诊断需同时符合至少一项临床指标(血栓形成或病理妊娠)和任一项实验室指标[即抗磷脂抗体谱(antiphospholipidantibodies,aPLs)中的LAC､aCL或抗β2GPⅠ抗体]≥2次阳性,各项指标检测时间间隔至少12周[11]｡本例患者虽然有1项临床指标(PTE诊断明确)和1项实验室指标(LAC阳性)符合上述标准,但仅检出1次阳性,故临床药师考虑患者APS可能,需12周后再次复查aPLs以明确诊断｡根据《易栓症诊断与防治中国指南(2021年版)》,APS是易栓症常见的获得性危险因素,可能也是导致本例患者发生PTE的危险因素之一[12]｡

3.2.2PTE的药物相关危险因素分析和药学监护

本例患者入院前一直使用CDK4/6抑制剂达尔西利和内分泌治疗药物来曲唑､亮丙瑞林｡临床药师采用Naranjo评估量表对3种药物与PTE的相关性进行了评价[13],结果显示,3种药物的Naranjo评估量表评分分别为3､4､4分(表1),与PTE的相关性均为“可能”｡

研究发现,与内分泌单药治疗乳腺癌相比,联用CDK4/6抑制剂诱发VTE的风险更高[14―15]｡但达尔西利为我国首个原研的新型高选择性CDK4/6抑制剂,目前暂无该药与VTE相关性研究的国外文献｡临床药师通过查阅文献后发现,研究者并未在Ⅲ期临床试验中发现达尔西利致VTE相关不良事件的报道[16―17]｡相关专家共识指出,对于发生任何分级VTE事件的早期乳腺癌患者以及发生3级(需要紧急医学干预,例如肺栓塞或心腔内栓塞)或4级(伴有血流动力学或神经性障碍且危及生命)VTE事件的晚期或转移性乳腺癌患者,均建议暂停使用CDK4/6抑制剂[18]｡基于此,临床药师建议停用达尔西利｡此外,内分泌治疗药物来曲唑说明书提及肺栓塞的不良反应少见(发生率0.01%~0.1%),亮丙瑞林说明书提及可能引发血栓栓塞事件如肺栓塞(发生率未知),与PTE的相关性均为“可能”,暂不能完全排除其用药风险,故临床药师建议暂停用药,待PTE治疗稳定后至肿瘤科门诊确定乳腺癌治疗方案｡

表1Naranjo评估量表评分结果

3.3初始抗凝方案分析和药学监护

确诊PTE后,临床宜尽早启动抗凝治疗｡但本例患者在入院后出现血小板重度减少(血小板计数<50×109L-1),考虑为系统性红斑狼疮继发的可疑APS,这与是否继续抗凝存在矛盾｡国外指南指出,血小板减少症(血小板计数30×109L-1~50×109L-1)是抗凝治疗的相对禁忌[19]｡因此,临床需充分评估血栓形成与出血风险｡国内外相关指南或共识建议,当血小板计数>50×109L-1时,可全剂量使用抗凝药物;当血小板计数为25×109L-1~50×109L-1时,可考虑将抗凝药物剂量减半;当血小板计数<25×109L-1时,应避免使用抗凝药物[12,20―21]｡临床药师参考上述指南或共识后,认为本例患者可以继续抗凝治疗｡

本例患者在依诺肝素钠减量(4000AxaIU,qn,皮下注射)后仍有血丝痰,故临床药师考虑调整抗凝药物｡研究指出,低分子肝素可能会导致血小板下降,磺达肝癸钠是人工合成的凝血因子Ⅹ选择性抑制剂,其戊糖结构能显著增加药物与抗凝血酶的亲和力,使其可通过非共价键特异性结合抗凝血酶的活化部位,从而快速抑制活化的凝血因子Ⅹ,进而减少凝血酶生成和纤维蛋白形成[22]｡与普通肝素和低分子肝素不同,磺达肝癸钠不会与血小板因子Ⅳ结合,也不会对血小板产生影响,因此更适合用于血小板减少合并血栓的患者[23]｡同时,《磺达肝癸钠药学实践专家共识》指出,对于血流动力学稳定的PTE患者,可在初始抗凝期间选择磺达肝癸钠进行短期抗凝治疗(强推荐)[22]｡也有指南指出,对于血栓性APS患者尤其是免疫原性血小板减少症患者,可考虑使用磺达肝癸钠[24]｡Sayar等[25]研究发现,4例使用磺达肝癸钠治疗的难治性血栓患者中,3例在随访70个月内未见血栓形成｡基于以上依据,临床药师建议继续使用磺达肝癸钠｡《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》推荐,临床使用磺达肝癸钠治疗PTE时,体重50~100kg者的剂量为7.5mg,qd,皮下注射;体重<50kg者为5mg,qd,皮下注射[2]｡此外,因患者的血小板计数<50×109L-1,有血丝痰及贫血症状(血红蛋白81g/L),医师和临床药师共同讨论后制定初始抗凝方案为磺达肝癸钠注射液2.5mg,qd,皮下注射｡在抗凝治疗的过程中,临床药师密切监测患者的血小板､血红蛋白､凝血功能指标以及出血症状和体征｡经治疗后,患者的血丝痰及气促症状消失,血小板恢复正常,活化部分凝血活酶时间也逐渐缩短｡

3.4长期抗凝方案制订和药学监护

3.4.1长期抗凝方案制订

《抗磷脂综合征诊疗规范》推荐,血栓性APS的抗凝药物包括华法林､普通肝素､低分子肝素,可单用或联合阿司匹林[11]｡根据欧洲抗风湿病联盟相关意见,首次发生静脉血栓事件的APS患者应口服维生素K拮抗剂,INR目标值为2.0~3.0;考虑到复发性事件的高风险性,aPLs全部指标(LAC､aCL和抗β2GPⅠ抗体)均为阳性的患者不能使用利伐沙班[26]｡一项纳入4项随机对照试验和5项队列研究的Meta分析指出,与aPLs全部指标均为阳性的患者相比,单一指标(LAC､aCL或抗β2GPⅠ抗体之一)阳性患者的血栓复发风险较低;且在上述低风险患者中,直接口服抗凝药物使用者的血栓复发风险与维生素K拮抗剂使用者比较差异无统计学意义(P=0.24),提示直接口服抗凝药物可能是该类患者合适的抗凝选择[27]｡但与aCL或抗β2GPⅠ抗体相比,LAC与血栓形成存在更强的相关性[11]｡一项回顾性研究比较了接受直接口服抗凝药物(阿哌沙班或利伐沙班)或华法林治疗的单抗体阳性APS患者的血栓复发风险,结果显示,与aCL阳性患者相比,LAC阳性患者的血栓复发风险增加了4.5倍[28]｡这提示LAC阳性患者使用利伐沙班可能会增加血栓复发风险,故不推荐此类患者使用直接口服抗凝药物｡本例患者为LAC强阳性,且合并恶性肿瘤史,基于上述证据,并考虑到《中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤患者静脉血栓防治指南(2024)》将直接口服抗凝药物(利伐沙班､艾多沙班､阿哌沙班)和华法林纳入了无抗凝禁忌的VTE肿瘤患者的Ⅰ级推荐[10],故临床药师建议选择长期抗凝药物为华法林｡

对于抗凝疗程,临床药师考虑到本例患者为初次诱发静脉血栓的可疑APS,根据相关指南,治疗持续时间应与无APS患者的治疗时间一致[26],故建议患者12周后门诊复查aPLs,此举一方面可明确APS,另一方面可及时延长抗凝时间(尤其是对于中高风险APS患者或存在其他复发危险因素的患者)[26]｡此外,国外相关指南建议,对于确诊VTE的恶性肿瘤患者,其抗凝疗程至少为3个月或贯穿整个患癌期或肿瘤治疗期,且国内外相关指南建议至少抗凝治疗6个月[10,19]｡因此,该患者需根据12周后的aPLs复查结果,同时结合肿瘤治疗方案来决定是否需进行无限期抗凝治疗,但抗凝疗程至少应持续3~6个月｡

3.4.2长期抗凝治疗的药学监护

治疗期间,临床药师密切监测患者INR,出院时患者INR仍未达标,临床药师建议其出院后继续使用磺达肝癸钠,同时将华法林的用量增加至5mg,并嘱患者定期门诊随访;同时,临床药师告知患者使用华法林的目的,强调规律用药,注意华法林与食物､药物的相互作用,密切观察有无黑便､皮下瘀斑､牙龈出血､月经量增大等出血情况或不明原因的呼吸困难､气促､胸痛､咯血､四肢肿胀等血栓加重症状｡出院后,患者于肺栓塞联合药学门诊随访,结果显示,患者INR达标,因此临床药师建议停用磺达肝癸钠,后续定期门诊随访｡

4、结语

临床药师从“抗凝-出血”这一治疗矛盾入手,参与了本例患者抗凝方案制订和调整的全过程,明确了血小板重度减少并非抗凝治疗的绝对禁忌证,建议抗凝药物用量减半,并选择磺达肝癸钠作为抗凝药物;针对长期抗凝治疗,建议优选华法林,并推荐抗凝疗程｡临床药师在监测患者出血症状和体征的同时密切关注了患者的凝血指标,最大程度地降低了患者的出血风险,在保障用药安全性的同时保证了抗凝治疗目标的实现｡

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文章来源:霍萌,程齐俭,林佳媛.1例肺血栓栓塞症伴多种合并症乳腺癌患者的抗凝治疗分析与药学监护[J].中国药房,2025,36(02):219-224.