急性肺栓塞(APE)是静脉血栓栓塞症的最严重形式,包含肺血栓栓塞症、肿瘤栓塞、空气栓塞、羊水栓塞、脂肪栓塞综合征等类型,其中以肺血栓栓塞症最为常见(85%~95%)[1]。APE起病急、进展快,高危患者30d病死率可达22%,是目前仅次于冠心病、脑卒中的第3位心血管死亡原因[2]。故及时评估APE患者病情严重程度和预测预后很有必要。炎症反应、内皮损伤和血栓形成在PTE过程中发挥重要作用[3]。脂质运载蛋白型前列腺素D合酶(L-PGDS)是一种前列腺素D2(PGD2)合成酶,具有抗炎、内皮保护和抗血栓形成的作用[4]。VÍLCHEZ等[5]研究指出,L-PGDS水平升高与急性冠脉综合征、脑卒中等栓塞事件风险增加有关。儿茶酚抑素(catestatin)是一种内源性多肽,具有调节交感神经系统激活和抗炎、内皮保护、抗血栓形成等作用[6]。朱国富等[7]研究报道,catestatin水平升高与急性ST段抬高型心肌梗死患者病情加重和预后降低有关。但关于外周血L-PGDS、catestatin在APE患者中的表达水平及与病情严重程度和预后的相关性尚缺乏报道,本研究现报道如下,以期为改善APE患者预后提供更多依据。

1、资料与方法

1.1一般资料

选取2021年1月至2024年5月西安高新医院(下称本院)收治的APE患者151例为APE组,其中女69例,男82例;年龄25~89岁,平均(59.90±13.90)岁;肺栓塞严重指数(PESI)评分[8]30~145分,中位112(79,131)分。纳入标准:(1)初次诊断为APE,且类型为肺血栓栓塞症,符合《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[9]诊断标准;(2)年龄≥18周岁;(3)有完整的临床资料。排除标准:(1)感染患者;(2)住院时间<24h者;(3)妊娠及哺乳期女性;(4)肿瘤栓塞、空气栓塞、羊水栓塞等其他APE类型者;(5)恶性肿瘤患者;(6)慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、肺结核等肺部疾病患者;(7)血液系统疾病患者;(8)冠心病、扩张型心肌病、心力衰竭等心脏病患者;(9)自身免疫性疾病患者。根据PESI评分将APE患者分为低危APE组[Ⅰ级(0~<66分)、Ⅱ级(66~<86分),39例]、中危APE组[Ⅲ级(86~<106分)、Ⅳ级(106~<126分),60例]、高危APE组[Ⅴ级(≥126分),52例][11]。另选取同期来本院的体检健康者80例为对照组,其中女35例,男45例;年龄22~80岁,平均(58.63±8.63)岁。APE组和对照组年龄、性别比较,差异无统计学意义(P>0.05),有可比性。本研究经本院伦理委员会批准,患者或家属自愿签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1外周血L-PGDS、catestatin水平检测

采集APE患者入院时和体检健康者体检时外周静脉血3mL,3000r/min离心(半径15cm)25min收集上层血清,采用上海莼试生物技术有限公司提供的LPGDS酶联免疫吸附试验试剂(货号:CS-ELISA2545)、上海钦诚生物科技有限公司提供的catestatin酶联免疫吸附试验试剂(货号:QC7174-A)检测外周血L-PGDS、catestatin水平。步骤如下,试剂准备:按试剂盒说明书配制标准品、标本稀释液、洗涤液及酶结合物工作液,并恢复至室温;加样:标准品、待测标本及空白对照各50μL加入酶标板孔,37℃孵育30min;洗涤:弃去孔内液体,每孔加洗涤液,静置30s后吸干,重复5次;加酶结合物:每孔加50μL,37℃孵育30min,洗涤5次;显色与终止:加底物液孵育15min,终止液终止反应;检测:450nm波长读取吸光度值,计算L-PGDS、catestatin水平。

1.2.2资料收集

通过医院病历系统收集APE患者临床资料,包括性别、年龄、心率、呼吸频率、血压、吸烟史、合并症、有无胸腔积液、白细胞计数、血小板计数、D-二聚体、纤维蛋白原、是否使用血管加压药、是否机械通气。

1.3预后分组

APE患者按照《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[9]接受治疗,根据入院后30d生存状态分为死亡组(26例)和存活组(125例)。

1.4统计学处理

选用SPSS28.0软件进行数据处理和分析。呈正态分布的计量资料以x±s表示,组间比较采用t检验或方差分析;不呈正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示,组间比较采用Wilcoxon符号秩和检验;计数资料以例数和百分率表示,组间比较采用χ2检验;采用Spearman等级相关分析APE患者外周血L-PGDS、catestatin水平与PESI评分的相关性;采用多因素非条件Logistic回归分析外周血L-PGDS、catestatin水平与APE患者预后的关系;采用受试者工作特征(ROC)曲线分析外周血L-PGDS、catestatin水平对APE患者死亡的预测效能。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1APE组、对照组外周血L-PGDS、catestatin水平比较与对照组比较,APE组外周血L-PGDS、catestatin水平升高(P<0.05),见表1。

表1PE组、对照组外周血L-PGDS、catestatin水平比较

2.2外周血L-PGDS、catestatin水平与APE患者病情严重程度的相关性

低危APE组、中危APE组、高危APE组外周血L-PGDS、catestatin水平依次升高(P<0.05),见表2。Spearman等级相关结果显示,APE患者外周血L-PGDS、catestatin水平与PESI评分均呈正相关(rs=0.787、0.791,P<0.001)。

表2不同病情严重程度APE患者外周血L-PGDS、catestatin水平比较

2.3不同预后APE患者临床资料和外周血LPGDS、catestatin水平比较

151例APE患者30d死亡26例(死亡组),病死率为17.22%。与存活组比较,死亡组PESI评分和外周血L-PGDS、catestatin水平升高(P<0.05)。见表3。

2.4外周血L-PGDS、catestatin水平与APE患者预后的多因素非条件Logistic回归分析

以APE患者预后(死亡/存活)为因变量,PESI评分、L-PGDS、catestatin为自变量(均原值录入)进行多因素非条件Logistic回归分析。结果显示,PESI评分高、L-PGDS高、catestatin高为APE患者死亡的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

2.5外周血L-PGDS、catestatin水平对APE患者死亡的预测效能

通过Logistic回归拟合外周血LPGDS、catestatin水平联合预测APE患者死亡的概率[Logit(P)=-17.461+0.007×L-PGDS+0.331×catestatin]。ROC曲线结果显示,外周血L-PGDS、catestatin水平联合预测APE患者死亡的曲线下面积(AUC)为0.917,大于外周血L-PGDS、catestatin水平单独预测的0.825、0.838(Z=2.770、2.772,均P=0.006)。见表5、图1。

表3不同预后APE患者临床资料和外周血L-PGDS、catestatin水平比较

表4外周血L-PGDS、catestatin水平与APE患者预后的多因素非条件Logistic回归分析

表5外周血L-PGDS、catestatin水平对APE患者死亡的预测效能

图1外周血L-PGDS、catestatin水平预测APE患者死亡的ROC曲线

3、讨论

APE是各种内源性或外源性栓子阻塞肺动脉和(或)分支而导致的急危重症,通常因深静脉血栓形成后血栓脱落并随着血流进入肺动脉所致,以呼吸功能障碍和肺循环障碍为主要临床表现[2]。尽管近年来多学科团队救治中心建设和抗凝、溶栓和介入等治疗方法不断改进,极大地提高了我国APE救治水平,但仍有部分患者在标准治疗后因肺动脉高压、肺梗死、急性肺源性心脏病、右心衰竭等严重并发症而死亡[10-11]。本研究中17.22%的APE患者在入院后30d内死亡,这与赵贺红等[12]报道的17.50%相近,说明APE患者病死率较高。及时评估APE患者病情和预后,对改善患者预后和提升生存质量有重要意义。

在APE的发生发展过程中,炎症反应、内皮损伤和血栓形成相互作用,共同推动疾病进展,炎症可损伤血管内皮,促进炎症因子和凝血因子的释放,进而加速血栓形成[13]。PGD2及其代谢产物15d-PGJ2是一类具有心血管保护作用的生物活性脂质分子,可通过抗炎、舒张血管、保护内皮及抑制动脉粥样硬化和血栓形成等方式发挥作用[14]。L-PGDS作为催化前列腺素H2生成PGD2的关键酶,在心、肺、血管内皮等组织中广泛表达,并具有抗炎、内皮保护和抗血栓形成作用[4]。研究发现,敲除L-PGDS可增加促炎细胞因子(如白细胞介素-1β、单核细胞趋化蛋白-1)水平,加剧动脉粥样硬化和血栓形成[15];在血管内皮受剪切应力作用时,L-PGDS表达上调,可促进15dPGJ2生成,减少单核细胞迁移,抑制炎症基因表达,从而维持内皮功能[16]。此外,在急性肺损伤小鼠模型中,L-PGDS通过促进PGD2生成,提高肺血管内皮功能,减少免疫细胞浸润及炎症因子释放,从而改善肺功能[17]。在急性心肌梗死、急性缺血性脑卒中等栓塞疾病中,L-PGDS水平与病情严重程度及预后密切相关[5,18]。本研究结果显示,APE患者外周血L-PGDS水平升高,并随病情加重进一步增加,同时L-PGDS水平升高是死亡的独立危险因素。推测其可能是一种对血管内皮损伤、炎症反应和血栓形成的代偿性调节,但L-PGDS水平越高可能反映内皮损伤和炎症负荷更严重,从而加剧肺栓塞病情进展,增加死亡风险[19]。

APE时肺动脉阻力增加,右心室负荷加重,甚至可导致急性右心功能衰竭,此过程中交感神经系统被激活,通过释放去甲肾上腺素加快心率,增强心肌收缩力和增加心输出量以维持心脏功能,但持续的交感神经激活会进一步加剧肺血管收缩,并诱导炎症反应,从而促进APE的进展[20]。catestatin是嗜铬粒蛋白A裂解产生的一种多肽,能够结合烟碱型乙酰胆碱受体,抑制交感神经末梢释放去甲肾上腺素和肾上腺素,从而抑制交感神经系统过度激活。同时,catestatin还能抑制炎症信号通路,发挥血管保护及抗血栓作用[21]。在心力衰竭过程中,catestatin的上调可减轻交感神经过度激活,改善心功能[22];在APE小鼠模型中,catestatin可通过抑制Toll样受体4信号通路,缓解内皮炎症并促进血栓消退[23]。此外,研究表明急性ST段抬高型心肌梗死患者血清catestatin水平升高与病情加重及不良预后密切相关[7],提示catestatin可能作为APE病情和预后的潜在生物标志物。本研究发现,APE患者外周血catestatin水平升高,且随着病情加重水平进一步升高,并被证实为死亡的独立危险因素。这提示catestatin水平升高与APE患者病情加重及死亡风险增加密切相关。可能的机制是,catestatin水平升高作为一种代偿性反应,通过抑制交感神经系统过度激活,减轻心脏负荷,因此catestatin水平越高可能反映APE患者心脏负荷越重,病情更为严重,死亡风险更高[24]。此外,catestatin的抗炎及抗血栓作用也可能是其在APE进展中水平升高的原因,即外周血catestatin水平越高,可能意味着肺动脉血栓负荷更重,从而导致APE患者病情加重及预后不良[23]。

本研究还发现,PESI评分高会增加APE患者死亡风险,这与既往研究报道结果一致[25]。考虑可能是,PESI评分越高提示APE患者病情更加危重,故死亡风险更高。本研究ROC曲线结果显示,外周血L-PGDS、catestatin水平联合预测APE患者死亡的AUC大于外周血L-PGDS、catestatin水平单独预测。这说明外周血L-PGDS、catestatin水平联合检测对APE患者预后具有较好的预测效能。

综上所述,外周血L-PGDS、catestatin水平升高与APE患者病情严重程度加重和预后降低密切相关,二者联合预测APE患者预后的效能较高。但本研究样本量较小,且仅研究了外周血L-PGDS、catestatin水平与APE患者的关系;未来还需扩大样本量,并深入研究L-PGDS、catestatin参与APE的具体机制。

参考文献:

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基金资助:陕西省卫生健康科研基金项目(2020D045);

文章来源:程琳,宋丹,田霞.外周血L-PGDS､catestatin在急性肺栓塞患者中的水平及与病情严重程度和预后的关系[J].国际检验医学杂志,2025,46(16):2044-2048.