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分析应用肺栓塞溶栓治疗新理念

2020-05-29 342 上传者：管理员

摘要：溶栓治疗是急性肺栓塞患者病情危重时挽救生命的重要治疗措施。虽然荟萃分析显示急性肺栓塞患者可从溶栓治疗中获益,但在中危肺栓塞患者中给予溶栓,由于出血风险的升高而未能降低死亡率。目前指南推荐在合并心搏骤停、梗阻性休克或持续性低血压的高危肺栓塞患者中给予溶栓治疗。溶栓治疗最主要的风险在于增加出血发生率,尤其是颅内出血的发生率,其亦是限制溶栓治疗广泛应用的主要原因。重组组织型纤溶酶原激活剂是目前应用最为广泛的溶栓药物,疗效优于尿激酶和链激酶。一些减量溶栓研究获得了比较正面的结果,但仍需进一步扩大研究规模加以验证。超声辅助导管溶栓是目前研究最多的局部溶栓技术,在某些特定患者中可尝试应用。

关键词：
新理念
溶栓治疗
肺栓塞
重组组织型纤溶酶原激活剂
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在心血管疾病引起的死亡中,肺栓塞仅次于心肌梗死和卒中[1,2]。在过去数十年中,肺栓塞的发病率逐年升高,据估测其年发病率为(39～115)/10万人[3]。尽管发病率有增高趋势,但得益于治疗的规范化,肺栓塞的病死率却在逐年下降[4,5,6]。溶栓药物和抗凝药物是肺栓塞治疗的主要药物,其中溶栓治疗是高危患者挽救生命最为重要的治疗措施,本文将详细介绍肺栓塞溶栓治疗的最新进展与理念。

1、溶栓治疗适应证

溶栓药物直接激活纤溶酶原为纤溶酶,从而降解纤维蛋白凝块,发挥溶栓作用。对于急性肺栓塞引起的肺动脉高压或心输出量减少,溶栓治疗2h后即可使平均肺动脉压降低30%,心脏指数提高15%[7];而溶栓后72h甚至可使肺动脉压降低40%,心脏指数改善80%[8]。与普通肝素相比,溶栓治疗可使肺动脉高压、高肺血管阻力、扩张的右心室等异常指标更好地恢复正常[9]。但溶栓治疗对改善血流动力学的益处仅限于最初几天,溶栓与否在超过一周的存活者中已经观察不到疗效差别[10]。

一项纳入15项随机对照研究的荟萃分析,对比了急性肺栓塞患者单纯抗凝组和抗凝联合溶栓组的治疗疗效,发现抗凝联合溶栓组的预后(包括死亡率和复发率)优于单纯抗凝组[11]。虽然溶栓存在上述益处,但考虑到溶栓亦存在较大的出血风险,因此并非所有肺栓塞患者均推荐溶栓治疗,仅利大于弊时才建议溶栓治疗。对于不伴右心室功能不全的低危肺栓塞患者,疾病死亡率低,此时出血风险将远大于溶栓获益,因此不考虑溶栓治疗。但在伴右心室功能不全的中危肺栓塞中,溶栓是否可使患者获益尚存在不同意见。

PEITHO研究是一项在中危肺栓塞患者中研究溶栓治疗的多中心随机试验[12],共纳入了1006例血压正常且伴有右心功能不全的中危肺栓塞患者,比较溶栓治疗(替奈普酶)联合肝素与安慰剂联合肝素的疗效。研究结果表明,虽然溶栓治疗可大幅减少血流动力学失代偿事件,但7d和30d死亡率并未因溶栓治疗而改善。在大约3.5年的长期随访中,这两组患者在死亡率、呼吸困难、运动耐量、右心室功能障碍和慢性血栓栓塞性肺动脉高压的发生率方面均无差异。另一项样本例数较小的研究随机对比溶栓治疗(阿替普酶)与肝素治疗的疗效,纳入了256例血压正常且伴有右心室功能不全或肺动脉高压的急性肺栓塞患者,溶栓治疗同样未影响死亡率[13]。但上述两项研究中分别有4.6%和23%的对照组患者接受了拯救性溶栓治疗,溶栓治疗对降低死亡率的影响可能因此被低估。

鉴于在伴有右心室功能不全的中危肺栓塞中,目前尚无具有说服力的循证医学证据证明溶栓治疗可改善死亡率,欧洲心脏病学会(EuropeanSocietyofCardiology,ESC)和美国胸科医师学会的指南均不推荐对中危肺栓塞患者常规使用溶栓药物,但在以下情况需要考虑拯救性溶栓治疗:(1)中危患者抗凝过程中出现血流动力学恶化,发展为高危;(2)中危患者抗凝过程中病情加重,虽未发展为低血压休克,但监测到心率逐渐加快,血压逐渐下降,颈静脉压逐渐升高,气体交换逐渐恶化,心脏超声提示右心功能不全进行性加重,以及心脏生物标志物逐渐增高[14]。

ESC在2019年急性肺栓塞诊治指南里明确指出,只有高危肺栓塞患者推荐给予溶栓治疗[3]。对于高危患者的定义,尽管ESC早在2000年就颁布了第1版急性肺栓塞诊治指南,但直到2008年的更新版里才第一次提出了肺栓塞的危险分层概念,将休克或低血压患者归为高危患者[15]。在2019年的最新版指南中,ESC进一步将高危定义为血流不稳定患者。而满足以下任何一条即可定义为血流动力学不稳定:(1)心搏骤停;(2)梗阻性休克;(3)持续性低血压。因此对于出现上述任一情况的急性肺栓塞患者,推荐给予溶栓治疗。高危肺栓塞患者在出现症状后48h内溶栓获益最大,但即使在起病后6～14d内溶栓,同样可以获益[16]。

目前尚不清楚溶栓治疗是否可改善中危或高危肺栓塞患者的长期预后,尤其是发展为慢性血栓栓塞性肺动脉高压的风险。虽然个别研究表明,溶栓治疗可能改善患者的长期功能[17],但目前研究数据尚不支持为了改善中危肺栓塞患者的长期预后而使用溶栓治疗。

2、溶栓治疗出血风险及禁忌证

2.1出血风险

与抗凝治疗相比,溶栓治疗存在较高的出血风险,当发生诸如颅内出血的严重出血事件时,甚至可危及患者生命。荟萃分析显示,溶栓治疗后严重出血的发生率远高于抗凝治疗(9.2%比3.4%),而颅内出血的风险增加更为明显(1.5%比0.2%)[18]。在PEITHO研究中,虽然溶栓治疗大幅减少了中危肺栓塞患者的血流动力学失代偿事件或死亡这一复合指标,但由于溶栓大大增加了出血事件及卒中,导致溶栓组与抗凝组的总死亡率并无差别[12]。因此,对于每一例拟行溶栓治疗的患者,均应评估其发生出血的风险。

溶栓期间的出血最常发生于侵入性操作部位(如动脉穿刺)[19],因此,当正在或准备进行溶栓治疗时,应尽可能减少侵入性操作。血管穿刺部位的出血应使用手法压迫后加压包扎进行控制。由于溶栓药物过量时也可发生纤维蛋白原和其他凝血因子的减少,因此实际操作中,当溶栓后出现严重出血或难治性出血时,可给予新鲜冰冻血浆或直接补充凝血酶原复合物。但逆转治疗本身有可能加重血栓形成,因此采取措施纠正出血时,需要充分权衡血栓栓塞和出血严重程度的风险。

2.2禁忌证

虽然尚未很好地在肺栓塞溶栓治疗中进行系统性研究,但表1中所列因素通常被认为是溶栓治疗的主要及相对禁忌证[3]。当存在主要禁忌证时,由于出血风险通常大于可能的获益,一般不再推荐使用溶栓治疗。但若患者溶栓指征强度非常高(比如发生肺栓塞相关低血压休克)且无其他替代治疗时,则应放宽禁忌证,即使存在主要禁忌证风险,也应评估是否需要溶栓[20]。溶栓治疗可能引起经期女性出血增多,但极少引起严重出血,因此月经期并非溶栓治疗的禁忌证。

3、溶栓治疗药物选择

常用的溶栓药物及方案见表1。目前临床使用的溶栓药物根据发现先后和药物特点,可分为三代。第一代溶栓药物主要是指尿激酶和链激酶,USPET研究表明,在急性肺栓塞患者中,两者输注12～24h的疗效相当[21]。一些小型随机试验表明,与输注较长时间(>12h)相比,输注较短时间(<2h)血凝块溶解更快且出血发生率更低[22],目前美国已不再使用第一代溶栓药物治疗肺栓塞,但在其他国家,特别是只有第一代溶栓药物的情况下时,仍应考虑使用尿激酶或链激酶拯救高危肺栓塞患者。第二代溶栓药物主要是重组组织型纤溶酶原激活剂[23],这也是目前美国唯一批准用于急性肺栓塞的溶栓制剂。研究表明,在需要溶栓治疗的肺栓塞患者中,rt-PA100mg、静脉给药2h的给药方案优于尿激酶或链激酶12～24h方案,也比rt-PA0.6mg/kg、15min快速给药方案改善更快,但出血风险略高[24]。第三代溶栓药物包括瑞替普酶、替奈普酶和去氨普酶等[23]。虽然这些新型抗凝剂已在动物和人体中开始进行研究,并取得了正面结果,但目前这些药物均尚未被批准用于急性肺栓塞的溶栓治疗。

表1急性肺栓塞溶栓药物、方案和禁忌证

为了降低溶栓治疗的出血风险,有一些试验研究了减量溶栓剂用于肺栓塞溶栓治疗的疗效。MOPETT研究中[25],体重>50kg的患者给予50mgrt-PA,体重<50kg的患者给予0.5mg/kgrt-PA,结果显示28个月时减量溶栓组发生肺动脉高压的比例低于抗凝组,死亡和肺栓塞复发的复合指标亦低于抗凝组,而两组的出血发生率均为零。另一项针对中国人群中的研究中[26],需要溶栓治疗的患者被随机给予rt-PA50mg/2h或100mg/2h,结果显示两组的总死亡率相似,而减量溶栓组的出血风险低于常规溶栓组。不可忽视的是,这两项研究规模均不大,因此目前指南对于减量溶栓仍持谨慎态度,未作推荐。

4、导管溶栓

将导管经皮置入肺动脉血栓部位后局部溶栓,较全身溶栓的优势在于可减少溶栓药物的使用剂量，从而降低出血风险。可以考虑导管溶栓的患者包括全身溶栓后血流动力学仍不稳定者、可能在全身溶栓起效前死亡者以及出血风险较高者。在导管介导下除了可局部溶栓，还可碎栓和血栓吸取。有关导管介导治疗的数据基本上来源于个案汇总，据报道其总成功率为87%[27]。

最新研究表明,超声辅助导管溶栓(ultrasound-assistedthrombolysis,USAT)相较传统导管溶栓,具有更短的溶栓时间和更少的出血并发症。ULTIMA研究中,中危肺栓塞患者被随机分配至USAT+抗凝组或单纯抗凝组,结果显示USAT+抗凝组右心室与左心室直径比的改善率优于单纯抗凝组,90d死亡和大出血情况两组差异无统计学意义[28]。目前USAT也是唯一被美国食品药品监督管理局批准的导管溶栓技术。尽管如此,由于以上试验样本量小,亦未对导管溶栓与全身溶栓进行对比,目前的循证医学证据并不能证明局部溶栓优于全身溶栓,因此指南中仍然推荐首选全身溶栓治疗而非导管溶栓[14]。

5、小结与展望

人们很早就认识到,在血流动力学不稳定的急性肺栓塞患者中应用溶栓治疗可改善患者预后。可以预期,在未来很长一段时间内,溶栓治疗仍将是高危肺栓塞患者的标准治疗。近些年的研究主要集中在尝试拓展溶栓治疗的适宜人群,但在以PEITHO研究为代表的多项研究均获得阴性结果后,非高危患者不推荐给予溶栓治疗这一结论已成为共识。尽管如此,中高危患者有可能在抗凝过程中发展为高危,因此需要密切监测,随时考虑拯救性溶栓。

此外,溶栓药物不断更新迭代,便捷、疗效佳而副作用小是新药追求的目标,但溶栓与出血本是矛盾体,因此不太可能设计出只有溶栓却无出血的药物。然而通过优化溶栓方案和剂量,有可能实现溶栓与出血的平衡。这其中,减量溶栓是目前尚无定论、但似乎是最有前景的研究方向。亚洲人群由于体重普遍低于欧美人群,最有可能从减量溶栓中获益,其疗效尚需大规模前瞻性研究加以证实。

孙雪峰,施举红.肺栓塞溶栓治疗新理念[J].协和医学杂志,2020,11(02):135-139.