肺栓塞是以各种栓子阻塞肺动脉或其分支为发病原因的一组疾病或临床综合征的总称,包括肺血栓栓塞症、羊水栓塞、脂肪栓塞综合征、肿瘤栓塞等,其中PTE为PE的最常见类型,并且该疾病症状谱极广,可表现为无症状到猝死[1-3]。自2008年欧洲心脏病学会发布《急性血栓栓塞症诊断和治疗指南》推荐根据危险因素分层诊治以来,关于急性中高危PTE治疗方案的选择一直存在争议[4,5]。本研究结合我院特点回顾性分析确诊的43例急性中高危PTE患者的病例特点、治疗效果及预后情况,以期对急性中高危PTE临床治疗方案的选择提供参考。

1、资料与方法

1.1 一般资料

搜集2013至2017年河北医科大学第三医院收治的急性中高危PTE患者43例,其中男24例,女19例;平均年龄(70.98±8.43)岁。其中溶栓组12例,接受静脉重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)50mg,微量泵入2h溶栓治疗,溶栓结束后每4小时监测活化部分凝血活酶时间(APTT),当低于正常2倍时开始低分子肝素钠,100AxaU/kg,皮下注射,Q12h;抗凝组31例,为采用前述抗凝方法治疗。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:①年龄>18周岁;②依据2018年我国《肺血栓栓塞诊治与预防指南》,经电脑断层扫描肺血管造影(CTPA)确诊PTE;且患者无休克或低血压表现,但超声心动图提示右心功能不全(RVD)并伴有心脏生物学标志物的升高,包括心肌损伤标志物(心脏肌钙蛋白T或I)和心衰标志物(BNP、NT-proBNP)。

1.2.2 排除标准:排除结构性颅内疾病、出血性脑卒中病史,近期脑或脊髓手术,近期头部骨折性外伤或头部损伤。

1.3 观察指标

1.3.1 病例特点:以入我科为时间节点,分别记录一般情况(性别、年龄、收缩压、心率、呼吸频率)、既往史(慢性阻塞性肺疾病、高血压、冠心病、糖尿病、高脂血症、恶性肿瘤,1个月内手术及外伤史,是否卧床超过1周)、临床表现(呼吸困难、咯血、胸痛)。

1.3.2 化验检查:包括电脑断层扫描肺血管造影(CTPA)情况:主干栓塞(定义为发生于主肺动脉或左/右肺动脉的栓塞),分支栓塞(定义为发生于肺叶内任何肺动脉分支的栓塞影像);血氧分压、BNP、心肌钙蛋白I、D-Dime;

1.3.3 其他观察指标:包括入科途径分为院内转入及门诊收治;给氧方式(鼻导管/面罩吸氧,经鼻高流量给氧以及无创呼吸机给氧);治疗开始时间为诊断明确后第1次给药时间,如抗凝组在诊断明确前已应用初始抗凝治疗,则治疗开始时间记为0h。

1.4 疗效评价

以出院为时间节点,分别记录一般情况(包括收缩压、心率、呼吸频率);自觉症状改善程度(无改善、有所改善、明显改善);CTPA评估栓塞有无再通或减小;超声心动图评估右心功能有无改善;主要实验室指标变化;住院日。

1.5 预后情况

以治疗开始后180d内为时间节点,记录存活情况;有无出血及大出血;有无PTE复发;有无慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)形成。

1.6统计学分析

应用SPSS19.0统计软件,无序分类变量应用χ2检验或Fisher’s精确检验比较,有序分类变量运用秩和检验(Mann-WhitneyU检验)比较;连续性变量应用独立样本t检验或ANOVA检验进行比较,P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 2组一般情况比较溶栓组患者的平均年龄为(67±9)岁,BMI为(27±5)kg/m2,相较于抗凝组(74±7)岁的平均年龄及(24±4)kg/m2的BMI,差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者的性别比、收缩压、心率、呼吸频率的比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 2组既往史比较溶栓组合并慢性阻塞性肺疾病的比率远高于抗凝组,差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者的高血压、冠心病、糖尿病、高脂血症、手术、外伤等既往史比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 2组临床表现比较溶栓组出现呼吸困难和咳嗽的比率高于抗凝组,差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者的胸痛、晕厥、咯血等临床表现的比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 2组栓塞部位和实验室检查指标比较溶栓组栓塞部位为主干+分支栓塞的比率为33.3%高于抗凝组的16.1%,差异有统计学意义(P<0.05);溶栓组血氧分压为(61±9)mmHg低于抗凝组的(69±9)mmHg,差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者的BNP、心肌钙蛋白I、D-Dime的比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5 2组入科方式和给氧方式比较溶栓组无创呼吸机或经鼻高流量给氧为75.0%高于抗凝组的32.3%,治疗开始时间为(10±7)h晚于抗凝组的(3±2)h,入科途径为转入者是8.3%低于抗凝的组41.9%,差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.6 2组治疗前后观察指标比较疗效评价比较结果与治疗前相比,2组患者治疗后的收缩压、心率、呼吸频率、血氧分压、BNP、肌钙蛋白I、D-Dime均有明显改善(P<0.05)。2组治疗后观察指标比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

2.7 2组患者治疗效果比较与抗凝组相比,溶栓组的血栓再通(11/12,91.7%)及自觉症状改善(11/12,91.7%)情况更好,但住院时间[(12±4)d]明显长于抗凝组,差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.8 预后情况自治疗开始随访180d,2组患者全部存活;溶栓组出血率为41.7%远高于抗凝组的12.9%(P=0.038<0.05);溶栓组大出血1例,抗凝组无大出血;抗凝组PTE复发2例,CTEPH为1例,溶栓组无复发及CTEPH病例。

3、讨论

自1977年、1978年FDA先后批准链激酶和尿激酶用于肺血栓栓塞的溶栓治疗以来,关于急性PTE的治疗方案选择一直存在争论[6,7]。多项关于中高危PTE溶栓对比抗凝治疗的Meta分析得到的结果不尽相同,Xu等[8]的研究结果显示与抗凝治疗相如无禁忌证,溶栓治疗可降低中危PTE患者的临床恶化可能与PTE再发风险,并且降低全因病死率及30d病死率,虽然总出血风险增加,但大出血事件的发生率无差异。Gao等[9]则在肯定溶栓治疗可降低中危PTE患者的全因死亡率与PTE再发风险的基础性上指出,溶栓治疗增加出血及大出血风险。而秦志强等[10]更是得出溶栓治疗相对于抗凝治疗不能显著降低中危PTE病死率,并且加大出血风险的结论。正是基于以上原因,本研究对我院近五年的急性中高危PTE患者的诊治进行回顾性研究,以期对临床实践中急性中高危PTE的治疗方案选择提供参考。

出血是抗凝与溶栓治疗中最常见的并发症,而许多因素又可加大出血风险,包括(1)患者自身因素,如年龄>75岁、低体重、嗜酒、既往出血史、既往卒中史、近期手术史;(2)合并症因素,如恶性肿瘤、转移性肿瘤、肝肾功能不全、血小板减少、糖尿病、贫血;(3)治疗相关因素,如抗血小板治疗中、抗凝药物控制不佳、非甾体抗炎药使用[11,12]。因此以上这些因素是我们在进行治疗方案决策时需要考虑和重视的,本研究发现溶栓组患者的年龄(67±9)岁显著低于抗凝治疗组(74±7)岁,并且溶栓治疗组的体重指数(27±5)更高,而糖尿病史、肿瘤病史及卧床情况未见显著性差异。这也说明,在临床实践中,可能更倾向于对非高龄非低体重的患者实施溶栓治疗。

本研究发现相较于抗凝组,溶栓组合并COPD病史(8/12,66.7%)的比例更高,且呼吸困难(10/12,83.3%)、咳嗽(8/12,66.7%)表现更为突出,血氧分压(61±9)mmHg更低,更为依赖机械通气维持氧供。而胸痛、晕厥、咯血等临床表现及BNP、心肌钙蛋白I、D-Dime等临床指标的比较,差异无统计学意义(P>0.05)。该结果说明,对于急性中高危PTE患者,特别是合并CODP的患者来说,缺氧的严重程度和表现是影响是否实施溶栓治疗的重要因素。COPD患者发生急性PTE的风险要显著高于非COPD患者,这主要是由于急性加重期,细菌释放的毒素促进红细胞集聚,血液黏度升高,缺氧导致肺血管痉挛促使微循环瘀滞加重,肺内原位血栓的形成风险增加所致,当急性PTE发生时,肺循环阻力增加,右心功能障碍加重,进而加重缺氧程度及表现。刘艳等[13]通过回顾性研究60例肺栓塞合并慢性阻塞性肺疾病急性期患者分别采取溶栓与抗凝治疗前后右心功能的变化,发现对于中危患者溶栓治疗可能收益更大。因此,在临床实践中,可能更倾向于对伴有缺氧程度较重的合并COPD的中高危PTE患者实施溶栓治疗。

2008年ESC《急性血栓栓塞症诊断和治疗指南》强调基于急性肺栓塞早期死亡风险进行危险分层进而指导治疗以来,改变了传统的急性大面积、非大面积(包括次大面积)肺栓塞的分类方法,但肺血栓栓塞的部位及血栓负荷量仍是临床医生不可忽视的,影响临床治疗决策选择的重要因素之一[14]。因为栓塞的部位及血栓负荷量与PTE的远期预后特别是PTE复发及CTEPH密切相关,Yang等[15]通过对614例急性PTE患者的治疗随访发现急性期伴有肺动脉压升高的中危PTE显著增加CTEPH风险。而有效的溶栓治疗则可减少复发率和CTEPH风险。本研究结果显示,与抗凝组相比,溶栓组的主干栓塞(10/12,83.3%)发生率更高。因此在临床实践中,可能更倾向于对主干栓塞且血栓负荷较重的急性中高危PTE患者实施溶栓治疗。

我院骨科力量雄厚,骨科床位占全院总床位数近50%,宁艳婷等[16]对我院200例骨折住院患者的深静脉超声结果进行分析后发现DVT总的发生率为44%,50岁以上的发生率为68%,因此我院骨科医护人员尤为重视PTE的早期发现,对于疑诊PTE患者及时转入我科,由于此类患者多有外伤、手术史,出血风险较大,当其确诊为中高危PTE后,多予抗凝治疗,并密切观察生命体征变化,这可能是造成相较于溶栓组,抗凝组入科途径为转入(13/31,41.9%)的比例较高的原因。并且由于转入前,部分病人已应用抗凝治疗,使得抗凝组治疗开始时间(3±2)h远低于溶栓组(10±7)h。另外溶栓组治疗开始时间较晚的原因还可能与患者或家属对该疾病的认识不足,相较于疾病本身更担心溶栓所致副作用,拒绝在溶栓治疗同意书签字,增加了告知、讲解、沟通的时间有关。

收缩压、心率、呼吸频率、血氧分压、BNP、心肌钙蛋白I、D-Dime可反应病情的严重程度和评价治疗效果[17]。2组间除血氧分压差异有统计学意义(P<0.05),其余各项指标,2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。但各组治疗前,收缩压、心率、呼吸频率均较高于正常参考值,其原因可能是由于血栓形成后的机械阻塞作用、神经体液因素和缺氧刺激,导致应激性的代偿反应,如血栓负荷持续增加或机械阻塞持续存在,则最终会导致血流动力学不稳定,经治疗后以上指标均明显好转。BNP、心肌钙蛋白I、D-Dime在治疗前均明显高于正常参考值,治疗后虽仍略高于正常参考值,但较治疗前明显改善。治疗后经超声心动图评价,2组患者的右心功能均有改善。以上结果说明溶栓与抗凝均可取得较好的疗效。但主观评价的自觉症状改善程度及作为客观评价的CTPA检查血栓再通情况,溶栓组均强于抗凝组且差异有统计学意义(P<0.05),可能是由于溶栓治疗可迅速溶解部分或全部血栓,恢复肺组织再灌注,减小肺动脉阻力,降低肺动脉压,改善右心室功能,缺血、缺氧得以迅速纠正,症状缓解更为明显有关。

通过对2组患者180d的预后观察,2组存活率均为100%。溶栓组的出血率溶栓组出血率为41.7%远高于抗凝组的12.9%,但出血时间均在住院期间,而抗凝组的2例出血为院外出血,且均为口服华法林治疗。溶栓组大出血1例,患者为骨科关节镜手术术后转入我科,入科时因患者呼吸困难症状明显、血氧分压为43mmHg,应用无创呼吸机辅助通气,血氧分压仍低,行CTPA示主干及分支均可见栓塞,向患者充分交代病情后予溶栓治疗,溶栓治疗后3h出现手术部位出血,后经治疗止血。抗凝组2例复发性PTE,1例为院外自行抗凝药物治疗;另1例为规律服药,且最终确诊为CTEPH,加之其年龄<50岁,考虑易栓症可能,建议其行相关检查。本研究中溶栓组预后略好于抗凝组,亦可能是由于观察例数尚少的原因。

综上所述,对于急性中高危PTE患者溶栓治疗与抗凝治疗均可取得较好的疗效,溶栓治疗必然增加出血风险,但远期预后可能好于抗凝治疗,并且在临床实践中合并COPD的主干栓塞并严重缺氧的非低体重非高龄患者更适合选择溶栓治疗。但我们也应注意到,自溶栓用于肺血栓栓塞治疗以来,其与抗凝之争一直持续至今,其中最著名的一次莫过于2003年Dalen与Konstantinides进行的关于中危PTE溶栓治疗与否的公开辩论[18,19],但正反双方都难以提供让人完全信服的理由或结果。Goldhaber[20]则指出造成这种局面的最主要的原因是由于PTE自身的特殊性,导致完全随机化的大规模多中心的实验研究难以开展,而治疗效果、预后的评价多来自回顾性研究并且结果不尽相同。因此,在复杂多变的临床实践过程中,在参照临床指南及相关研究的基础上,必须从实际情况出发,做出个体化选择,从而更为安全有效的开展溶栓治疗。

参考文献：

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