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低分子量肝素钙联合利伐沙班治疗急性肺血栓栓塞症的临床效果

2024-03-19 8 上传者：管理员

摘要：目的：探究低分子量肝素钙联合利伐沙班治疗急性肺血栓栓塞症（APE）的临床效果，并观察其对凝血纤溶和血小板活化的影响。方法：选择2019年1月—2023年1月在石狮市医院呼吸与危重症医学科治疗的100例APE患者作为研究，应用随机数表法将患者分为对照组（低分子量肝素钙联合华法林）及观察组（低分子量肝素钙联合利伐沙班），各50例。对比两组临床疗效、炎症因子[肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）]、血管内皮功能[可溶性细胞间黏附分子1(sICAM-1)、内皮素1(ET-1)、血栓素B2(TXB2)]、凝血纤溶指标[蛋白C(PC)、蛋白S(PS)、D-二聚体（D-D）]、血小板活化指标[血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)、P-选择素（P-selectin）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、血管性血友病因子（vWF）]。结果：对照组治疗总有效率低于观察组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗前炎症因子水平、血管内皮功能、凝血纤溶指标、血小板活化指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组治疗后TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP、sICAM-1、ET-1、TXB2、PS、PC、D-D、GPⅡb/Ⅲa、P-selectin、AngⅡ、vWF水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：低分子量肝素钙联合利伐沙班治疗APE，可减轻炎症反应，改善血管内皮、凝血纤溶功能，降低血小板活化因子水平，效果显著。

关键词：
低分子量肝素钙
凝血纤溶
利伐沙班
急性肺血栓栓塞症
血小板活化
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肺栓塞由多种原因导致，发病原因为外源性或内源性栓子脱落，导致肺动脉堵塞，使肺循环障碍[1]。且有研究认为，脱落栓子堵塞血管，与血液高凝状态、血流阻滞关系密切[2]。急性肺血栓栓塞症（APE）发病后进展较快，具有极高的致死率。治疗APE以抗凝为主，且取得较好效果。APE患者接受抗凝治疗主要是抑制血栓形成，并加速血栓溶解，避免血栓形成[3]。当前临床中治疗APE的抗凝药物较多，其中低分子量肝素钙应用较多，该药物可抑制Ⅹa因子合成，阻止血栓生成。但有研究指出，低分子量肝素钙单独治疗高危急性肺栓塞效果不理想，患者预后较差[4]。利伐沙班是一种新型口服抗凝剂，该药物通过抑制Ⅹa因子合成，阻止血栓形成，但其具有高选择性，生物利用度高、作用时间窗长[5]。当前该药物主要应用在急性冠脉综合征、静脉血栓的预防中。且利伐沙班在用药期间无须根据年龄、性别、肾功能调整剂量，患者耐受性较高[6]。但该药物在治疗APE中研究较少，为此本文将利伐沙班应用在APE治疗中，观察治疗效果，以期为APE患者提供有效治疗方案，现报告如下。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年1月—2023年1月在石狮市医院呼吸与危重症医学科治疗的100例APE患者作为研究。纳入标准：（1）符合《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[7]对APE的诊断；（2）行CT增强肺动脉造影检查显示肺动脉内存在血栓。排除标准：（1）入院24 h死亡、实验室检查结果不全、相关实验室检查未完成；（2）既往诊断肺血栓栓塞症（PE），且正在进行抗凝治疗；（3）既往慢性血栓栓塞性肺动脉高压且无新PE;(4）有血液系统疾病病史；（5）严重心功能不全、肝肾功能不全。应用随机数表法将患者分为对照组（低分子量肝素钙联合华法林）及观察组（低分子量肝素钙联合利伐沙班），各50例。观察组，男26例，女24例；年龄49～76岁，平均年龄（64.59±2.38）岁；发病时间3～27 h，平均发病时间（15.69±1.24)h；肺栓塞严重程度指数（PESI）：Ⅰ级18例，Ⅱ级21例，Ⅲ级11例。对照组，男24例，女26例；年龄50～77岁，平均年龄（64.68±2.44）岁；发病时间4～28 h，平均发病时间（15.74±1.33)h;PESI：Ⅰ级17例，Ⅱ级19例，Ⅲ级14例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经石狮市医院医学伦理委员会批准，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

两组均进行对症治疗，对照组予以低分子量肝素钙联合华法林治疗，低分子量肝素钙注射液（生产厂家：天津红日药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20000706，规格：0.4 mL︰4 000 IU）皮下注射治疗，100 IU/（kg·次），每12小时1次，当国际标准化比值（INR）达到目标范围（2.0～3.0）并维持2 d以上，可停用低分子量肝素钙注射液；华法林（生产厂家：上海信谊药厂有限公司，批准文号：国药准字H31022123，规格：2.5 mg),2.5～5.0 mg/d,1次/d（每天20:00服用），连续服用4～5 d，结合INR调整剂量，直至INR为2～3，服用3个月。观察组低分子量肝素钙与对照组相同，治疗7 d，后使用利伐沙班（生产厂家：杭州朱养心药业有限公司，批准文号：国药准字H20213384，规格：10 mg）治疗，15 mg/次，2次/d（每天07:00和19:00随餐同服），治疗3周，后改为20 mg/（次·d），治疗3个月。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 临床疗效

比较两组临床疗效，疗效评价标准：治疗后，肺动脉CT造影检查结果显示，若缺损肺段数>75%，且临床症状（呼吸困难、胸痛）消失为显效；治疗后，肺动脉CT造影检查结果显示，缺失肺段数51%～75%，且临床症状（呼吸困难、胸痛）有所改善为有效；治疗后，未达以上标准，或病情进展为无效[8]。总有效率=显效率+有效率。

1.3.2 炎症因子

治疗前后采集两组静脉血3 mL，使用酶联免疫吸附法（ELISA）检测两组肿瘤坏死因子-α(TNF-α）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平。

1.3.3 血管内皮功能

治疗前后采集两组静脉血3 mL，使用ELISA检测两组可溶性细胞间黏附分子1(sICAM-1）、内皮素1(ET-1）、血栓素B2(TXB2）水平。

1.3.4 凝血纤溶指标

治疗前后采集两组静脉血3 mL，使用ELISA检测两组蛋白C(PC）、蛋白S(PS）、D-二聚体（D-D）水平。

1.3.5 血小板活化指标

治疗前后采集两组静脉血3 mL，使用流式细胞仪检测两组血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa）、P-选择素（P-selectin）水平，使用酶标法检测两组血管性血友病因子（vWF）水平，使用放射免疫法检测两组血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）水平。

1.4 统计学处理

采用SPSS 26.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 两组临床疗效比较

对照组治疗总有效率低于观察组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组治疗前后炎症因子水平比较

两组治疗前炎症因子水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组治疗后TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 两组治疗前后血管内皮功能比较

两组治疗前血管内皮功能比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组治疗后sICAM-1、ET-1、TXB2水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表1 两组临床疗效比较

表2 两组治疗前后炎症因子水平比较

表3 两组治疗前后血管内皮功能比较

2.4 两组治疗前后凝血纤溶指标比较

两组治疗前凝血纤溶指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组治疗后PS、PC、D-D水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

2.5 两组治疗前后血小板活化指标比较

两组治疗前血小板活化指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组治疗后GPⅡb/Ⅲa、P-selectin、AngⅡ、vWF水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表5。

表4 两组治疗前后凝血纤溶指标比较

表5 两组治疗前后血小板活化指标比较

3、讨论

APE具有起病急、进展快、预后差、致死率高等特点，相关数据显示，APE疾病4周内死亡率高达10%～11%,12个月病死率高达20%，而有效治疗可降低APE致死率至1%～9%[9]。APE治疗在于重建肺部循环血流动力学，降低肺动脉压，后期治疗以清除血栓和避免血栓再生成为主[10]。常规治疗周期长、见效慢，预后发生血栓性肺高压概率较高；外科手术治疗APE难度达，且术后再次栓塞率极高[11]。当前，血管内溶栓成为主流方式，此治疗方式能快速改善APE临床症状，且见效快、创伤小、指征广。但是临床为保证溶栓效果，将抗凝治疗贯穿整个栓塞过程[12]。临床对抗凝药物尚无明确定论，临床常用低分子量肝素钙和华法林，其中低分子量肝素钙是一种抗凝血酶Ⅲ依赖性抗凝药物，具有抑制Ⅹa活性功效，且可发挥促进纤维蛋白溶解作用，进而抑制血小板聚集。华法林可阻止维生素K在肝内合成凝血因子，发挥抗凝作用，同时，该药可发挥调节纤维蛋白水平作用，促使其溶解和清除血栓速度加快。但是，相关研究显示，接受华法林治疗APE具有复发风险，因此临床治疗APE受到限制[13]。利伐沙班作为抗凝药物，具有高选择性，且存在药物剂量依赖，其可选择性抑制Ⅹa因子，且该药物可与Ⅹa结合，发挥抗凝效果。利伐沙班还可以通过外源途径抑制凝血酶生成，阻止血小板聚集，具有代谢快，药效长久，并不受外界因素影响，患者耐受性高、长时间服用不会导致体内蓄积[14]。本文将利伐沙班应用于APE治疗中，结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组，提示利伐沙班治疗APE效果显著。

NT-proBNP是一种高敏神经刺激素，其表达量升高与压力负荷有关。临床研究认为，NT-proBNP参与肺栓塞发生和进展，TNF-α、hs-CRP是具有代表性的炎症因子[15]。相关研究显示，APE患者血清NT-proBNP、TNF-α、hs-CRP表达量显著升高，分析原因在于，发生肺栓塞后肺部会发生机械性梗阻，对正常肺血管收缩产生一定影响，且会升高压力负荷，使心肌细胞大量释放NT-proBNP，进而血清中TNF-α、hs-CRP水平升高[16]。本研究结果显示，观察组治疗后NT-proBNP、TNF-α、hs-CRP水平低于对照组，提示利伐沙班治疗APE可降低炎症因子水平。分析原因：利伐沙班可促使血栓溶解，使血管再通，减轻肺动脉阻力，抑制炎症因子生成。

sICAM-1参与细胞迁移、炎症反应、免疫活化过程，其可导致血管壁损伤，升高血小板活化因子水平，增加血液黏稠度，最终形成血栓。ET-1可促进血管收缩，TXB2可维持血管收缩功能[17]。本研究结果显示，观察组治疗后sICAM-1、ET-1、TXB2水平低于对照组，提示利伐沙班能调节APE患者血管内皮功能。

利伐沙班通过抑制凝血因子Ⅹa，抑制凝血瀑布效应，起到抗凝效果，并抑制纤维蛋白生成，属于靶向抗凝药物[18]。临床研究显示，利伐沙班在预防非中枢神经系统栓塞效果较好[19]。本研究结果显示，观察组治疗后PS、PC、D-D水平低于对照组，提示利伐沙班治疗APE可改善凝血纤溶功能。分析原因：利伐沙班具有较高的靶向性，通过抑制血小板聚集，起到抗凝效果。与此同时，利伐沙班生物利用度高，药物动力学稳定，通过促进纤维蛋白溶解，快速恢复肺部血液灌注，改善凝血纤维功能。

研究指出，血栓形成与血小板异常聚集关系密切[20]。vWF具有活化血小板作用，其可导致血小板黏附在血管内皮，抑制血小板聚集。Ang-Ⅱ水平升高会导致粥样硬化发生，并能舒张血管，通过聚集和活化单核细胞，损伤血管内皮[21]。利伐沙班作用机制在于，通过抑制凝血酶产生，阻止血小板活化，进而避免血栓形成。本研究结果显示，观察组治疗后GPⅡb/Ⅲa、P-selectin、AngⅡ、vWF水平低于对照组，提示利伐沙班可降低血小板活化因子水平。

综上所述，低分子量肝素钙联合利伐沙班治疗APE，可减轻炎症反应，改善血管内皮、凝血纤溶功能，降低血小板活化因子水平，效果显著。

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