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血清DcR3、Bmi-1、TFF3对宫颈癌的诊断价值

2024-10-29 42 上传者：管理员

摘要：目的探讨宫颈癌患者血清诱骗受体3（DcR3）、Bmi-1、三叶因子3（TFF3）表达水平及诊断价值。方法选取2019年8月至2023年8月在该院住院的98例初诊宫颈癌患者作为宫颈癌组。另选取同期于该院就诊的74例宫颈良性病变患者和62例健康体检者分别作为良性病变组和健康对照组，收集并整理所有研究对象的临床资料。采用酶联免疫吸附试验检测血清DcR3、TFF3表达水平。采用实时荧光定量聚合酶链反应检测Bmi-1表达水平。绘制受试者工作特征（ROC）曲线评估血清Bmi-1、DcR3、TFF3单独及三者联合检测对宫颈癌的诊断价值。结果与健康对照组比较，良性病变组、宫颈癌组血清DcR3、Bmi-1、TFF3表达水平均明显升高，且宫颈癌组血清DcR3、Bmi-1、TFF3表达水平均明显高于良性病变组，差异均有统计学意义（P<0.05）。不同年龄、病理组织类型宫颈癌患者血清Bmi-1、DcR3、TFF3表达水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。不同国际妇产科联盟分期、组织分化程度、淋巴结转移宫颈癌患者血清Bmi-1、DcR3、TFF3表达水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。ROC曲线分析结果显示，血清DcR3、Bmi-1、TFF3水平单独及三者联合检测诊断宫颈癌的曲线下面积（AUC）分别为0.829、0.851、0.841、0.918,三者联合检测优于各自单独检测的AUC(Z三者联合-DcR3=2.641,P=0.008,Z三者联合-Bmi-1=2.201,P=0.028,Z三者联合-TFF3=2.971,P=0.003)。结论宫颈癌患者血清中DcR3、Bmi-1、TFF3水平明显升高，三者联合检测诊断宫颈癌的临床价值较高。

关键词：
Bmi-1基因
三叶因子3
宫颈癌
恶性肿瘤
诱骗受体3
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宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤，主要病因是机体持续感染高危型人乳头瘤病毒，发展至晚期治愈率明显降低，但宫颈癌是一种可预防的疾病，早期诊断并及时干预能有效阻断肿瘤的发生与发展，有利于延长宫颈癌患者的生存时间，降低病死率[1]。目前，肿瘤标志物因具有快速、微创、患者依从性高等特点在临床上已得到广泛应用，而寻找高效、准确的宫颈癌血清肿瘤标志物也成为近年来医学研究的热点[2]。诱骗受体3(DcR3)是新近发现的一种肿瘤坏死因子受体，能通过与FasL、LIGHT、TL1A配体结合，阻断下游细胞凋亡和炎症信号传导作用，在自身免疫疾病、恶性肿瘤等发生、发展过程中发挥着重要作用[3]。已有相关研究证实，DcR3与宫颈癌细胞的侵袭和转移密切相关[4-5]。Bmi-1是多梳基因家族中的一种原癌基因，其作为转录阻遏蛋白，具有负调控编码抑癌蛋白及参与干细胞自我更新等作用。有研究表明，Bmi-1在多种恶性肿瘤中表达上调，通过相应途径抑制其表达，能有效抑制肿瘤的发展及提高其对化疗的敏感性[6]。三叶因子3(TFF3)蛋白主要由肠道黏膜细胞分泌，在肠道、呼吸道、子宫颈等部位广泛表达，能有效促进癌细胞的生长和迁移，其水平高低在一定程度上能决定恶性肿瘤患者的存活时间[7]。目前，有关DcR3、Bmi-1、TFF3诊断宫颈癌的研究鲜有报道，本研究通过检测血清DcR3、Bmi-1、TFF3表达水平，并进一步分析其对宫颈癌的诊断价值，以期为早期诊断宫颈癌提供一定理论依据。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年8月至2023年8月在本院住院的98例初诊宫颈癌患者作为宫颈癌组，年龄30～74岁，平均(48.63±8.24)岁；鳞癌81例、腺癌17例，国际妇产科联盟(FIGO)分期[8]Ⅰa期33例，Ⅰb期34例，Ⅱa期31例。选取同期于本院就诊的74例宫颈良性病变患者作为良性病变组，年龄34～70岁，平均(48.79±7.96)岁。纳入标准：(1)经临床病理诊断确诊为宫颈癌，符合文献[9]中宫颈癌相关诊断标准；(2)均为初次诊治，未进行过治疗。排除标准：(1)合并乳腺癌及其他恶性肿瘤；(2)合并脏器功能异常；(3)近1个月内服用过抗肿瘤药物；(4)存在语言功能障碍。另选取同期于本院体检的62例健康体检者作为健康对照组，年龄30～72岁，平均(49.23±8.12)岁。3组年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。所有研究对象及其亲属均知情同意本研究并签署知情同意书。本研究通过本院医学伦理委员会审核批准(202312-058)。

1.2 仪器与试剂

Trizol试剂、氯仿、异丙醇均购自天根生化科技(北京)有限公司；反转录试剂盒和SYBR Green Master Mix均购自成都诺唯赞生物科技有限公司；酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒购自上海赛默飞世尔有限公司；高速冷冻离心机(ST16R)购自美国Thermo Scientific公司；AU2700型全自动生化分析仪、ABI 7500型实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)仪均购自美国Bio-Rad公司。

1.3 方法

采集所有研究对象清晨空腹肘静脉血5 mL,室温静置4 h, 待析出血清后以4 ℃、3 000 r/min离心15 min, 分离上清液，转至-20 ℃冰箱中保存待测。采用ELISA试剂盒检测血清DcR3、TFF3表达水平。采用qRT-PCR检测Bmi-1表达水平。采用Trizol法提取血清总RNA,使用超微量核酸蛋白检测仪测定其纯度、浓度后合成cDNA;以cDNA为模板，GAPDH为内参，进行qRT-PCR扩增反应，其反应体系共20.0 μL:正、反向引物各0.5 μL、2.0 μL cDNA、10.0 μL SYBR Green预混液，加ddH2O至20.0 μL。将上述体系置于荧光定量PCR仪中，盖上反应板，反应程序为：预变性95 ℃、15 min, 变性95 ℃、10 s, 退火55 ℃、30 s, 延伸72 ℃、32 s, 共40个循环，均进行3次平行试验，测Ct值并取平均值。根据2-ΔΔCt法计算Bmi-1的相对表达水平。引物根据NCBI数据库中Bmi-1、GADPH基因序列(登录号：NC_000010.11、NC_000012.12)设计。引物序列见表1。

表1引物序列

1.4 统计学处理

采用SPSS25.0统计软件进行数据处理与统计分析。符合正态分布的计量资料以

表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，多组间两两比较采用SNK-q检验。计数资料以例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。绘制受试者工作特征(ROC)曲线评估血清Bmi-1、DcR3、TFF3单独及三者联合检测对宫颈癌的诊断价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 3组血清Bmi-1、DcR3、TFF3表达水平比较

与健康对照组比较，良性病变组、宫颈癌组血清DcR3、Bmi-1、TFF3表达水平均明显升高，且宫颈癌组血清DcR3、Bmi-1、TFF3表达水平均明显高于良性病变组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组血清Bmi-1、DcR3、TFF3水平比较

2.2 不同临床病理指标宫颈癌患者血清Bmi-1、DcR3、TFF3表达水平比较

不同年龄、病理组织类型宫颈癌患者血清Bmi-1、DcR3、TFF3表达水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。不同FIGO分期、组织分化程度、淋巴结转移宫颈癌患者血清Bmi-1、DcR3、TFF3表达水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.3 血清Bmi-1、DcR3、TFF3单独及三者联合检测对宫颈癌的诊断价值

以健康对照组作为阴性样本，以宫颈癌组作为阳性样本绘制ROC曲线，结果显示，DcR3、Bmi-1、TFF3水平单独及三者联合检测诊断宫颈癌的曲线下面积(AUC)分别为0.829、0.851、0.841、0.918,三者联合检测优于各自单独检测的AUC(Z三者联合-DcR3=2.641,P=0.008,Z三者联合-Bmi-1=2.201,P=0.028,Z三者联合-TFF3=2.971,P=0.003)。见表4。

表3不同临床病理指标宫颈癌患者血清Bmi-1、DcR3、TFF3表达水平比较

表4血清Bmi-1、DcR3、TFF3单独及三者联合检测对宫颈癌诊断价值

3、讨论

据2020年统计，全球宫颈癌新发病例为60.41万例，而我国约占18%,病死患者高达3.05万[10]。有研究表明，尽早确诊并积极采取治疗能有效延缓肿瘤发展，对提高患者生存率具有重要意义[11]。目前，临床诊断宫颈癌的金标准为宫颈病理组织活检，但其易造成组织损伤，患者接受度不高[12]。研究表明，理想的血清肿瘤标志物具有无创、便捷，且灵敏度、准确率高等特点，对疾病诊断和预后评价均有较高的价值[13]。因此，探寻能准确诊断宫颈癌的标志物对临床预防和治疗宫颈癌至关重要。

DcR3是一种可溶性糖基化蛋白，具有很强的亲和力，能通过诱饵作用竞争性结合TNF蛋白超家族配体FasL、LIGHT和TL1A并相互作用，从而对下游信号进行阻断，抑制细胞凋亡。此外，DcR3还能通过非诱饵作用调控巨噬细胞和淋巴细胞分化过程，对机体免疫调节具有重要作用[14]。DcR3在正常生理条件下通常不表达或少量表达，而在患有癌症、脓毒症及自身免疫性疾病等患者体内表达水平明显提高，因而有学者认为血清DcR3是多种恶性疾病的潜在生物标志物[3]。朱宏财等[15]发现，DcR3在宫颈癌患者中高表达，而下调其表达水平可明显抑制宫颈癌细胞的生长并促进癌细胞凋亡。有研究发现，当DcR3表达受到抑制，其所介导的Fas/FasL信号增强，Fas/FasL信号传导途径已被证实与细胞凋亡功能有关，从而加速了癌细胞凋亡进程[16]。本研究结果显示，宫颈癌组血清DcR3水平明显高于健康对照组和宫颈良性病变组，表明DcR3可能会通过调节肿瘤凋亡参与宫颈癌的发展。

Bmi-1是多梳蛋白抑制复合物1家族成员，其主要作用为调节造血干细胞和神经元干细胞分化和自我更新能力。随着相关研究的不断深入，Bmi-1在前列腺癌、肺癌、乳腺癌、淋巴癌、急性髓系白血病等多种恶性肿瘤中均有表达，不仅能增强肿瘤细胞侵袭、迁移能力，还会提高放化疗耐药性。XU等[17]研究表明，Bmi-1主要通过抑制下游抑癌基因INK4a/ARF,促进USP22等癌基因表达，并介导mTOR、NF-κB、PI3K/Akt及其他信号通路来促进癌细胞进展。有学者发现，在乳腺癌、胶质母细胞瘤中，Bmi-1表达能激活肿瘤细胞中PI4K/mTOR/1EBP94信号通路，从而促进肿瘤形成和增殖，而对其进行敲除后，发现肿瘤形成过程能部分或完全被阻断[18]。近期，有研究表明，Bmi-1在宫颈癌阳性患者中表达水平明显高于慢性宫颈炎患者[19]。本研究发现，宫颈癌患者血清Bmi-1水平明显升高，与其研究结果一致，提示Bmi-1可能在宫颈癌中发挥着重要作用。

TFF3是一种三叶草结构的可溶性多肽，由于其明确的致癌作用，长期以来作为多种癌症的治疗靶点在临床被广泛应用[7]。TFF3作为致癌因子，能通过诱导癌细胞异常增殖和抑制细胞凋亡促进肿瘤的发生，还能调节雄激素受体、人表皮生长因子受体等分泌蛋白水平，促进癌细胞转移。TFF3通过激活PI3K、MAPK和JAK/STST等与细胞增殖、凋亡、迁移相关的通路，且与细胞间及细胞机制相互作用，从而增强上皮细胞扩散来促进癌细胞转移[20]。有研究表明，TFF3在宫颈癌细胞中过表达，主要通过介导STAT3/CDH1信号通路来促进癌细胞增殖及诱导SiHa细胞系中的mRNA变化抑制癌细胞凋亡，进而参与宫颈癌的发生与发展，并且其表达水平与患者预后生存率降低密切相关，研究还发现，TFF3表达抑制会使宫颈癌细胞侵袭能力减弱，这可能与其结合趋化因子受体4并介导EPK1/2信号通路影响细胞迁移功能有关[21]。本研究结果显示，宫颈癌患者血清TFF3水平升高，与前人研究结果相似，说明TFF3与宫颈癌有关，在诊疗中可能具有重要价值。

此外，本研究结果显示，血清DcR3、Bmi-1、TFF3表达水平与宫颈癌患者FIGO分期等临床病理特征有关，提示DcR3、Bmi-1、TFF3在宫颈癌中具有重要作用。ROC曲线分析结果显示，DcR3、Bmi-1、TFF3对宫颈癌的诊断价值较高，且与DcR3、Bmi-1、TFF3单独检测相比，三者联合检测的AUC为0.918,灵敏度为89.88%,表明血清DcR3、Bmi-1、TFF3联合检测对宫颈癌的诊断价值较高。

综上所述，在宫颈癌患者血清中DcR3、Bmi-1、TFF3水平明显升高，且联合检测对宫颈癌的诊断价值较高，可能是宫颈癌治疗的良好靶点。且宫颈癌患者体内Bmi-1与DcR3、TFF3可能存在相互作用关系，但其具体作用方式及三者在宫颈癌中的调节机制还需后续进行深入研究。

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