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同步放化疗联合热疗与同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌

2020-10-13 189 上传者：管理员

摘要：目的:比较后程密集热疗联合放化疗对比单独放化疗在局部晚期宫颈癌治疗中的安全性和有效性。方法:本研究收集了自2012年3月至2019年7月经我院治疗的局部晚期宫颈癌患者62例。其中32例患者接受了标准放化疗联合后程密集盆腔深部热疗,剩余30例患者接受了标准放化疗。两组放化疗方案一致:盆腔外照射(50Gy/25f)+腔内放疗(A点剂量30Gy/5f)+同期紫杉醇联合铂类(TP)方案全身化疗。主要研究终点是完全缓解率和5年局部无复发生存率。次要研究终点是客观缓解率、5年无病生存率、5年总生存率和安全性。结果:统计学检查显示两组患者的基线特征是平衡的。研究结果显示热放化疗组的客观缓解率、5年无病生存率和5年总生存率均优于单独放化疗组(93.8%vs90.0%,P=0.588;62.1%vs47.4%,P=0.212;71.9%vs58.8%,P=0.316)，尽管没有达到统计学差异。然而，热放化疗组的完全缓解率显著优于标准放化疗组(78.1%vs53.3%,P=0.039)。热放化疗组的5年局部无进展生存率也显著高于标准放化疗组(72.9%vs51.2%,P=0.048)。至于毒副反应，患者能够很好地耐受热放化疗。而且，相比单独放化疗，热放化疗有减轻中性粒细胞缺乏，恶心和乏力等毒副作用的趋势，且未增加额外的急性或者晚期毒副反应。结论:后程密集热疗联合同步放化疗对比单独同步放化疗显著提高了局部晚期宫颈癌患者的完全缓解率和5年局部无复发生存率。

关键词：
同期放化疗
客观缓解率
宫颈癌
晚期毒副反应
毒副反应
热疗
疗效
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宫颈癌是一种常见的女性生殖器官恶性肿瘤,全世界每年有275000人死亡,而其中有超过80%的患者在确诊时已经局部晚期[1]。近年来,局部晚期宫颈癌的治疗进展缓慢,标准治疗手段仍是同步放化疗。尽管放疗技术和化疗药物都在不断进步,然而局部晚期宫颈癌患者的预后仍不理想。失败模式中约70%为局部/区域未控或复发,约30%为远处转移[2],因此,提高局控率,减少远处转移率是进一步改善局部晚期宫颈癌患者预后的关键。

热疗是肿瘤综合治疗的一种重要方法,同时也是一种“绿色疗法”,几乎无任何毒副作用。既往证据表明,热疗能够通过直接热细胞毒作用或者通过间接提高放疗或者化疗的敏感性达到杀伤肿瘤的目的[3]。

既往研究表明,热疗能够提高单独接受放疗的局部晚期宫颈癌患者的疗效[4,5]。然而,迄今为止,热疗联合同步放化疗能否进一步提高局部晚期宫颈癌患者的生存获益仍然是一项具有争议的焦点问题。本研究比较了同步放化疗联合后程密集热疗对比同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌的有效性和安全性,旨在为热疗在局部晚期宫颈癌中的应用提供更多的证据,现将结果报道如下。

1、资料和方法

1.1临床资料

在徐州医科大学第二附属医院伦理委员会的批准下,开展了一项关于局部晚期宫颈癌患者的回顾性临床研究,所有方法均按照相关指南和规定进行。从2012年3月到2019年7月,对在我科接受标准放化疗联合后程密集热疗或者单独放化疗的局部晚期宫颈癌患者进行了回顾性分析。每位患者在治疗前都提供了书面知情同意书。

1.2纳入标准与排除标准

入组标准:①年龄18～80岁;②所有患者均经本院宫颈活检病理学确诊为宫颈癌;③卡氏评分≥70分;④白细胞>4×109/L、血小板>100×109/L;⑤肝肾功能正常;⑥按2009年国际妇产科联盟FIGO标准临床分期为IIb-IVa期的局部晚期宫颈癌;⑦有完整随访资料。

排除标准:①未经病理确诊为宫颈癌;②同时合并尚未治愈的第二原发肿瘤;③合并严重的基础疾病;④随访资料不完整。

1.3治疗方法

1.3.1同步放化疗

2组患者均先接受标准的同步放化疗,具体治疗方案如下:放疗方法采用体外调强放疗联合后程腔内近距离放疗。靶区定义如下:肿瘤靶区(grosstumorvolume,GTV):包括宫颈原发灶(GTVp)+转移淋巴结(GTVnd);临床靶区(clinicaltargetvolume,CTV):包括GTV外扩5mm+宫颈、子宫、宫旁、部分阴道、盆腔淋巴引流区;计划靶区(planningtumorvolume,PTV):CTV上、下外扩10mm,其余方向均匀外扩5mm;阳性淋巴结计划靶区(PGTVnd):GTVnd均匀四周外扩5mm。外放疗靶区剂量:PTV处方剂量为50Gy/25f。腔内近距离放疗靶区:宫颈原发灶所在区域;靶区剂量:A点剂量为30Gy/5f。具体放疗流程如下:先行盆腔外放疗,当PTV剂量达到30Gy/15f后,同期行腔内近距离放疗(192Ir源后装治疗机),1次/周,腔内近距离放疗当天停体外放疗,与此同时,体外放疗进行至总剂量达50Gy/25f。淋巴结转移阳性患者PGTVnd加量至60Gy。

同步化疗采用紫杉醇联合顺铂方案,具体剂量:紫杉醇135mg/m2,d1+顺铂60mg/m2,d1～2,q21d。同步化疗共行2周期。第1周期化疗时间为第1次放疗第1天。

1.3.2热疗

放化疗联合热疗组的热疗采用全盆腔局部深部热疗(HG-2000体外高频热疗机):2次/周,60min/次,治疗温度为42～43℃。治疗时机:先行盆腔外放疗,当外放疗PTV剂量达到30Gy/15f后,与腔内放疗同期加入。每次热疗后1h内行放射治疗。

1.4研究终点及评价方法

本研究中的主要研究终点是完全缓解率和5年局部无复发生存率。次要研究终点是客观缓解率、5年无病生存率、5年总生存率和安全性。根据实体瘤反应评估标准(RECIST1.1)评估治疗疗效,近期疗效分为:完全缓解(CR),部分缓解(PR),疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。完全缓解率为完全缓解者总数占全体患者总数的比例。客观缓解率为完全缓解者总数加部分缓解者总数之和占全体患者总数的比例。局部无复发生存定义为治疗开始至局部/区域出现疾病复发的时间。无病生存定义为治疗开始至疾病复发或疾病进展导致患者死亡的时间。总生存定义为治疗开始至(因任何原因)死亡的时间。安全性终点定义为治疗相关不良事件的频率和程度,依据RTOG评价标准进行评估。

1.5统计学分析

患者的特征由连续变量和/或分类变量描述。连续变量通过t检验或秩和检验进行统计分析,分类变量通过卡方检验或Fisher精确检验统计分析。完全缓解率和客观缓解率通过百分比,比值比和95%CI来总结。完全缓解率和客观缓解率的组间差异通过卡方检验或者Fisher精确检验统计分析。生存率使用Kaplan-Meier方法估算,对数秩检验分析组间5年生存率的差异。急性/晚期治疗相关毒性反应通过不良事件的数量和比例来描述,组间差异通过Fisher精确检验或卡方检验评估。P<0.05被认为具有统计学意义。使用SPSS21.0软件进行统计学分析。

2、结果

2.1患者基线特征

从2016年3月至2019年7月,总共有62名就诊于徐州医科大学第二附属医院的局部晚期宫颈癌患者符合纳入标准。患者平均年龄59岁(范围34～78岁)。其中32名患者接受同步放化疗联合后程密集热疗,30名患者接受单独同步放化疗。两组患者的人口统计学特征见表1。两组患者的基线特征基本平衡。

表1患者人口学统计资料n(%)

2.2短期疗效

治疗完成后,热放化疗组和放化疗组中分别有25名(78.1%)和16名(53.3%)患者获得了完全缓解,5名(15.6%)和11名(36.7%)患者获得部分缓解,以及2名(6.3%)和3名(10%)患者评价为疾病稳定。卡方检验显示,热放化疗组的CR率显著高于单纯放化疗组(OR,3.125;95%CI,1.037～9.418;P=0.039)。

治疗方案完成后,热放化疗组和放化疗组的客观缓解率分别为93.8%(30/32)和90.0%(27/30),两组间无统计学差异(OR,1.667;95%CI,0.259～10.741;P=0.588)。

2.3远期疗效

图1显示了两个治疗组的局部无进展生存的Kaplan-Meier曲线。在热放化疗组,5年局部无进展生存率为72.9%,而标准放化疗组为51.2%。对数秩检验显示两组之间存在显著差异(HR,2.625;95%CI,1.259～4.508;P=0.048)。

图2显示了两个治疗组的无病生存的Kaplan-Meier曲线。在热放化疗组中,5年无病生存率为62.1%,而放化疗组为47.4%。对数秩检验显示两组之间无显著差异(HR,1.635;95%CI,0.755～3.539;P=0.212)。

图3显示了两组总生存的Kaplan-Meier曲线。在热放化疗组中,5年总生存率为71.9%,而放化疗组为58.8%。对数秩检验显示两组之间无显著差异(HR,1.679;95%CI,0.609～4.631;P=0.316)。

2.4毒副反应

总的来说,患者对两种治疗方式导致的毒副反应耐受性良好,并且毒副反应是可控的。两组的急性毒副反应是类似的,主要包括血液学毒性和非血液学毒性(乏力,恶心,呕吐,腹泻,膀胱出血和泌尿系统反应)。毒副反应的诊断标准依据RTOG急性放射损伤分级标准分成1-4级不良反应。两组患者的毒性反应未见统计学差异(表2)。

图1热放化疗组和放化疗组患者局部无进展生存Kaplan-Meier曲线

图2热放化疗组和放化疗组患者无病生存Kaplan-Meier曲线

图3热放化疗组和放化疗组患者总生存Kaplan-Meier曲线

3、讨论

在过去的十几年中,随着五项大型随机临床研究结果的陆续披露,含顺铂的同步放化疗在局部晚期宫颈癌的治疗中获得了广泛的认可[2,6,7,8,9]。然而,局部晚期宫颈癌的患者,同步放化疗的5年局部控制率、5年无病生存率以及5年总生存率仍不理想。因此,进一步提高局部晚期宫颈癌患者的局控率和远期生存是目前临床亟待解决的现实问题,也是研究的热点。

表2毒副反应n(%)

研究结果表明,热疗能够有效治疗宫颈癌[10]。两项随机III期临床试验比较了接受放疗或热放疗作为局部晚期宫颈癌的主要治疗的2组患者,热放疗组有更好的完全缓解率和总生存率[4,5]。此外,据报道,热疗也能够增强化疗的疗效,既往研究结果显示,顺铂化疗联合局部区域性热疗改善了复发性宫颈癌患者的有效率和生存率,且没有增加额外的毒副反应[11]。

近年来,有研究显示,热疗联合放化疗相比单纯放化疗有提高局部晚期宫颈癌患者的治疗有效率和生存获益的趋势。本研究在既往研究工作的基础上[12],进一步比较了同步放化疗联合后程密集热疗和单纯同步放化疗在局部晚期宫颈癌治疗中的有效性和安全性,研究结果显示,相比单独同步放化疗,热疗联合标准同步放化疗将患者完全缓解率从53.3%显著提高到78.1%(P=0.039)。这表明热疗的加入显著地增强了放化疗杀伤肿瘤细胞的强度和速度。这与既往的研究结果是一致的[13]。此外,我们还观察到,热放化疗组患者的5年局部无复发生存率达到了72.9%,也显著优于单独放化疗组(51.2%,P=0.048),这表明显著提高的完全缓解率能够转化成生存获益。而既往的研究也观察到类似的趋势[14],但未达到统计学差异。通过比较既往研究和本研究,我们猜测研究结果的不同可能有以下三个原因:一是既往的研究由于时间跨度比较大(Westermann等研究纳入1998-2002年的患者;Harima纳入了1995-2012年的患者),患者接受的放疗包含二维和三维适形放疗,两组间放疗技术可能不均衡,导致放疗的效果不一致,而本研究中采用的放疗技术全部是剂量适形调整放疗技术,数据比较均衡,偏倚减少;二是既往研究中患者接受的同步化疗方案为单药顺铂,而本研究中采用的是紫杉醇加顺铂,可能热疗联合化疗双药的效果要优于热疗联合顺铂单药;三是两组研究采用的热疗方案不相同。既往的研究中采用的热疗方案为热疗在外放疗开始同步进行的,每周1次,总共5～6次,在近距离放疗开始后,则不再联合热疗;而在本研究中,热疗是在外照射剂量达到30Gy/15f后,与后期的外放疗和腔内近距离放疗同步进行,每周2次,更加密集。临床经验表明,外放疗30Gy/15f后一部分肿瘤快速坏死消退,表明这部分肿瘤细胞对放化疗是敏感的,另一部分肿瘤未能快速消退,可能这部分肿瘤细胞对放化疗相对抗拒。既往的照射方式是在外放疗一开始加入,后期不加入,这种联合方式可能使得对放化疗相对抗拒的肿瘤细胞的治疗强度不足。而本研究采用密集(一周2次)后程热疗联合同期放化疗加强了对放化疗相对抗拒的肿瘤的治疗,因此可能致使局部无复发生存率显著地提高。我们研究呼应了既往研究中观察到的同步热放化疗在局部宫颈癌治疗中的优势。

此外,我们观察到,热疗联合放化疗相对于单独放化疗也能够提高患者的5年无病生存期和5年总生存期,但是这种生存获益同样未能达到统计学差异,这或许与本研究有限的样本量以及患者后续治疗的偏倚有关。值得注意的是,通过比较,我们发现,本研究的完全缓解率,5年无复发生存率,5年无病生存率以及5年总生存率均低于Harima等[13]报道的研究结果,可能的原因有二:一是Harima等的研究不包括血红蛋白低于10g/dL患者,而本研究纳入了部分血红蛋白低于10g/dL的女性患者;二是Harima等的研究中不包括腹主动脉旁转移的局部晚期宫颈癌患者,而本研究中纳入了这部分患者。而既往的研究显示,贫血[14]和腹主动脉旁转移[15]是两个显著的不良预后因子。

至于毒副反应,两组患者的毒副反应都主要是血液学毒性以及恶心、腹泻和疲乏等,两组患者的毒副反应类似,但是热放化疗组的中性粒细胞减少以及乏力、恶心等毒副反应低于单纯放化疗组,尽管无明显统计学差异。总的来说,热放化疗组与放化疗组患者的毒副反应是相当的,且毒副反应能够较好地被耐受和可控的。这表明热疗在提高放化疗治疗效果的同时并未增加额外的毒副反应,体现出优越的安全性。

至于局限性,这项回顾性研究是一项样本量有限的单中心回顾性临床研究,势必存在一些不可控的混杂因素。因此,未来有必要进行更精心设计的大样本前瞻性III期临床研究以直接比较热放化疗和放化疗在局部晚期宫颈癌中的疗效和安全性。

本研究表明,在局部晚期宫颈癌患者中,给予后程密集热疗联合同步放化疗相比单独同步放化疗能够显著提高患者的完全缓解率和5年局部无复发生存率。此外,观察到有利于热放化疗组的非显著性改善的无病生存期和总生存期。在提高疗效的同时,与单独放化疗相比,热放化疗方案导致较少的严重中性粒细胞减少症以及乏力和恶心等毒副反应,同时未增加额外毒副反应。本研究为后程密集热疗联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌提供初步的证据。

朱园园,张兰胜,张璐,郝晓园,顾科.同步放化疗联合热疗与同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌的有效性和安全性比较[J].现代肿瘤医学,2020,28(21):3771-3775.

基金:江苏省科技发展基金项目(编号:BRA2018008).