首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 肿瘤科论文 > 宫颈癌论文 > 贝伐珠单抗靶向治疗联合TP方案治疗宫颈癌的效果及影响

贝伐珠单抗靶向治疗联合TP方案治疗宫颈癌的效果及影响

2023-11-10 82 上传者：管理员

摘要：目的探讨贝伐珠单抗靶向治疗联合TP方案(紫杉醇加顺铂)治疗中晚期宫颈癌的效果及对Th1/Th2细胞表达的影响。方法按照随机数字表法将2017年1月—2018年7月山西省肿瘤医院收治的110例中晚期宫颈癌患者分为对照组和观察组各55例，分别采用TP方案治疗、TP方案+贝伐珠单抗靶向治疗，对比两组治疗效果。结果对照组治疗总有效率60.0%低于观察组的81.8%,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后观察组癌上皮组织中Survivin(生存素)、PIEN(张力蛋白同源物基因)、VEGF(血管内皮生长因子)、CD105(肿瘤血管内皮细胞标志物105)阳性表达率低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后组间Th(辅助性T细胞)17、Treg(调节性T细胞)对比差异无统计学意义(P>0.05);观察组Th1、Th2、Th1/Th2低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组骨髓抑制、膀胱反应发生率对比差异无统计学意义(P>0.05);观察组皮肤反应、直肠反应发生率低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。与对照组相比，观察组1年、3年累计生存率较高，局部复发率较低，差异有统计学意义(P<0.05)。结论贝伐珠单抗靶向治疗+TP方案治疗中晚期宫颈癌的近远期效果良好，且安全性尚可，值得积极推广。

关键词：
中晚期
宫颈癌
紫杉醇
贝伐珠单抗
顺铂
加入收藏

据调查，我国每年新增宫颈癌患者数量约13万，且发病年龄趋于年轻化[1,2]。该疾病早期症状并不典型，多数患者确诊时已处于疾病中晚期，临床治疗难度较大，局部复发及发生其他部位转移是造成此类疾病预后不良的重要原因。以往临床主要采用放化疗方法，但肿瘤转移率、复发率仍在25%～60%,且容易发生免疫抑制现象，发生辅助性T细胞(Th)1/Th2失衡，造成患者细胞免疫能力下降影响预后[3,4]。贝伐珠单抗靶向治疗是现阶段治疗转移性肿瘤的有效方法，经多项研究报道能够抑制肿瘤细胞增殖及诱导凋亡，但当前关于治疗中晚期宫颈癌的报道相对较少[5,6]。本研究以110例中晚期宫颈癌患者为例，采用对比分析法主要探讨贝伐珠单抗靶向治疗联合TP方案(紫衫醇加顺铂)的治疗效果，具体报道如下。

1、资料与方法

1.1 资料来源

选取2017年1月—2018年7月山西省肿瘤医院收治的110例中晚期宫颈癌患者为研究对象。符合以下纳入标准：①经阴道镜检查，符合《宫颈癌防治指南》[7]中关于中晚期宫颈癌的诊断标准，处于Ⅱb～Ⅲb期；②预计生存期>5个月；③血、尿、粪便常规检查均正常；④临床资料完整，便于长期追踪随访；⑤签署知情同意书。排除标准：①合并严重实质性脏器病变者；②伴有免疫系统缺陷者；③存在药物过敏史或近期采用其他方案治疗者。以随机数字表法分为观察组和对照组各55例，对照组平均年龄(42.3±2.3)岁，病理分期Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期分别为34例、10例、11例；观察组平均年龄(42.7±2.6)岁，病理分期Ⅱb期33例、Ⅲa期9例、Ⅲb期13例。两组一般资料对比差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

对照组采用TP方案治疗。肌内注射苯海拉明(山西太原药业有限公司生产，国药准字H14022436)50 mg+静脉注射西咪替丁(上海信谊天平药业有限公司生产，国药准字H31020484)300 g, 分别于之后6 h、12 h口服地塞米松(广东华南药业集团有限公司生产，国药准字H44024469),20 min监测1次生命体征如血压、心率、脉搏；在此基础上静脉滴注紫杉醇(北京协和药厂生产，国药准字H10980068)135～175 mg/m2,3 h内滴注完毕，第2天静脉滴注顺铂(江苏豪森药业集团有限公司生产，国药准字H20040813)65 mg/m2;化疗4个疗程，每个疗程间隔3周，注意做妇科常规检查，观察肿瘤体积变化。观察组给予贝伐珠单抗(Roche Diagnostics GmbH生产，S20120068)靶向治疗联合TP方案治疗。指导患者保持仰卧位躺平，消毒穿刺点，将贝伐珠单抗无菌稀释后静脉注射，注射时间90 min, 可根据患者耐受性调整注射时间，待注射完成后行TP方案治疗。

1.2.2 评价指标

①评价治疗效果。治疗效果判定标准：完全缓解：病灶消失；部分缓解：靶病灶最大直径减少≥30%;进展：出现新病灶，20%≤靶病灶最大直径增加<30%;稳定：处于部分缓解、进展之间。总有效率=1-进展率-稳定率。②癌上皮组织中Survivin(生存素)、PIEN(张力蛋白同源物基因)、VEGF(血管内皮生长因子)、CD105(肿瘤血管内皮细胞标志物105)阳性表达率。为了减少研究结果误差及排除干扰因素，治疗前、后两组患者均在阴道镜观察下选择病灶区域行宫颈活组织检查，采用免疫组化法测定Survivin、PIEN、VEGF、CD105阳性结果。判定标准：阳性细胞占比：0%、<10%、10%～50%、51%～80%分别为0分、1分、2分、3分。染色强度情况：无色、黄色、棕黄色、棕褐色分别为0分、1分、2分、3分。阳性标准：阳性细胞占比评分×染色强度评分>3分。③T细胞亚群水平。治疗前、后空腹采集外周静脉血5 ml, 以3 000 r/min作离心处理，取血清采用流式细胞仪测定辅助性T细胞(Th)1、Th2、Th17及调节性T细胞(Treg)水平，计算Th1/Th2。④统计两组不良反应发生率。⑤统计两组局部复发率及1、3年累计生存率。

1.3 统计学分析

研究数据均用SPSS 20.0软件分析，计量资料采用(x¯±s)

表示，采用t检验；计数资料采用[例(%)]表示，采用χ2检验。P<0.05提示差异有统计学意义。

2、结果

2.1 两组患者治疗效果对比

观察组患者治疗总有效率81.8%高于对照组的60.0%,差异有统计学意义(χ2=6.346,P<0.05)。两组患者治疗效果对比见表1。

表1 两组患者治疗效果对比[例(%)]

表2 两组患者治疗前、后Survivin、PIEN、VEGF、CD105阳性表达率对比[例(%)]

2.3 两组患者治疗前、后T细胞亚群水平对比

治疗前两组Th1、Th2、Th17、Trey、Th1/Th2对比差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组上述指标明显改善，组间Th17、Treg对比差异无统计学意义(P>0.05),观察组Th1、Th2、Th1/Th2低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗前、后T细胞亚群水平对比见表3。

2.4 两组患者不良反应发生率对比

两组骨髓抑制、膀胱反应发生率对比差异无统计学意义(P>0.05);观察组皮肤反应、直肠反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.5 两组患者远期预后对比

与对照组相比，观察组1年、3年累计生存率较高，局部复发率较低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表3 两组患者治疗前、后T细胞亚群水平对比(x¯±s)

表4 两组患者不良反应发生率对比[例(%)]

表5 两组患者远期预后对比[例(%)]

3、讨论

对于中晚期宫颈癌患者已丧失手术根治的机会，近年来以顺铂为基础的化疗方案已成为治疗此病的标准模式，据调查顺铂是治疗宫颈癌最有效的化疗药物之一，有效率达25%以上[8]。以往临床主要采用TP化疗方案进行中晚期宫颈癌治疗，即顺铂+紫杉醇，其中顺铂是一种具有细胞毒性的非特异性药物，能够快速与肿瘤细胞DNA结合破坏细胞膜结构，抑制肿瘤细胞有丝分裂，进而有效抑制肿瘤细胞增殖及诱导凋亡；紫杉醇是一种天然抗癌药物，抗癌活性高，可导致微管蛋白、微管蛋白二聚体失衡，抑制肿瘤细胞有丝分裂及诱导细胞凋亡。现阶段TP方案在诸多肿瘤疾病治疗中得到推广，并经多项研究证实能够提高肿瘤局部控制率及延长生存时间，但化疗药物不可避免会对正常细胞组织造成损伤，诱发多系统组织不良反应，影响最终疗效[8,9]。且查阅知网、万方及外文期刊网，发现关于TP方案治疗中晚期宫颈癌的临床研究较少，因此联合新型治疗方案具有重要意义。

贝伐珠单抗属于单克隆抗体，能够抑制血管内皮生长因子分泌，阻断肿瘤病灶血管新生及血液供应，避免肿瘤细胞增殖及发生转移，临床多用其治疗转移性肿瘤，现已成为转移性消化道癌、宫颈癌、肾癌、肺癌等治疗指南中全球推荐标准用药。吴蕴春等[10]研究报道，贝伐珠单抗联合长春瑞滨治疗宫颈癌近期疗效好，疾病控制率达92.3%。本研究观察组在TP方案治疗基础上联合贝伐珠单抗靶向治疗，首次注射时间一般90 min, 注射剂量10 mg/kg, 依据患者耐受度调整注射时间，能够减轻患者生理不适及改善配合度。治疗后总有效率达81.8%较之对照组高(P<0.05),且观察组皮肤反应、直肠反应发生率较低，提示联合方案治疗中晚期宫颈癌近期效果确切，且安全性尚可，与上述学者研究结果相类似。一项研究报道，中晚期宫颈癌经治疗后容易复发，64%与淋巴侵犯密切相关，且复发风险伴随淋巴结侵犯数目增加而上升，其中侵犯数目≤2个、≥3个的复发率分别达27%、50%[11]。此外中晚期宫颈癌复发部位多为阴道、原宫颈，且与治疗时间存在关联，严重影响患者的身心健康及生活质量。国外一项研究报道，中晚期宫颈癌容易复发与Survivin、PIEN、VEGF、CD105基因密切相关[12]。Survivin、PIEN基因参与肿瘤细胞的增殖、浸润、转移，仅表达于肿瘤、胚胎细胞。VEGF在肿瘤细胞中高表达，与新生血管、肿瘤病灶血运丰富密切相关。CD105参与肿瘤细胞增殖、转移，在血管内皮细胞中呈高表达。本研究结果显示，治疗后观察组癌上皮组织中上述基因阳性率明显低于对照组(P<0.05),提示联合方案治疗中晚期宫颈癌能够降低复发风险，这对于改善远期预后具有积极的促进意义，这与鲁亮等[13]结果研究具有相似性。与本研究不同的是，其研究对象为复发转移性宫颈癌，且化疗方案为长春瑞滨二线治疗。本研究对两组患者追踪观察3年，调查结果显示，观察组1年、3年累计生存率89.1%、72.7% 明显高于对照组70.9%、45.5% (P<0.05),且局部复发率低，提示联合方案治疗能够降低中晚期宫颈癌复发风险，延长患者生存时间。

研究发现，肿瘤发生发展过程中存在Th1/Th2失衡。一般状态下，机体免疫功能正常，Th1、Th2 通过分泌IL-6、IL-10、IL-4等细胞因子，形成细胞网络相互制约又彼此交叉应答[14]。当Th1、Th2 动态平衡能够维持机体生理性防御、内环境稳定，一旦两者平衡被打破，将会导致肿瘤细胞避开机体免疫监视，促肿瘤疾病恶化。本研究结果显示，治疗前两组患者Th1、Th2、Th1/Th2偏高，提示Th2细胞机能亢进，细胞免疫受到明显抑制。治疗后观察组上述指标低于对照组，提示联合方案可改善机体免疫失调，加强对肿瘤细胞的免疫监视，有助于增强抗肿瘤效果。Th17、Treg属于CD4+T细胞亚群，参与肿瘤耐受性调节，一般情况下两者动态平衡能维持机体免疫环境稳定，当两者失衡与免疫性疾病、肿瘤发生密切相关。有研究发现，Th17、Treg在宫颈癌中呈高表达，与分期呈正相关，伴随疾病进展肿瘤细胞免疫逃逸愈加明显，Th17、Treg出现明显漂移[15]。本研究结果显示，治疗后两组Th17、Treg对比差异无统计学意义(P>0.05),与上述分析存在偏差，考虑可能与样本量小、样本选取不典型等因素有关，未来研究中可进一步改进。

综上所述，贝伐珠单抗靶向治疗+TP方案治疗中晚期宫颈癌的预后良好，值得积极推广。

参考文献:

[1]牛励,胡博,张帆.IMRT联合HDR-ICBT放射治疗同步多西他赛及顺铂化疗对局部晚期子宫颈癌的疗效[J].中国医科大学学报,2019,48(12):1140-1143.

[2]冀晓辉,李代蓉,阳丹,等.宫颈癌药物治疗进展[J].医学综述,2019,25(7):1308-1313,1321.

[3]华丽,陈绍俊,黄海欣.局部晚期宫颈癌的放化疗研究进展[J].癌症进展,2019,17(1):20-25.

[5]买卫红,吴宁,王霞,等.老年晚期宫颈癌患者贝伐珠单抗治疗后外周血miR-21､miR-130表达水平变化及临床意义[J].实用癌症杂志,2021,36(9):1438-1441.

[6]陈昭燕,田方圆,徐珽.贝伐珠单抗联合标准化疗方案治疗复发性宫颈癌患者的成本-效果分析[J].中国现代应用药学,2020,37(10):1208-1213.

[7]向群英.宫颈癌防治指南[M].武汉:湖北科学技术出版社,2015:22-25.

[8]牟大英,黄露,路祥会,等.地榆升白片预防宫颈癌患者TP新辅助化疗方案所致骨髓抑制的效果及对外周血象的影响[J].中国医院用药评价与分析,2019,19(11):1306-1308.

[9]陆娟凤.多西紫杉醇+顺铂同步放化疗对中晚期子宫颈癌患者血清肿瘤标记物的影响和生存观察[J].中国妇幼保健,2021,36(13):3100-3103.

[10]吴蕴春,华玉蓉,葛海艳.贝伐珠单抗联合长春瑞滨对宫颈癌患者血清因子表达水平的影响[J].医学研究生学报,2021,34(8):829-833.

[11]王永花,张宽.宫颈癌术后复发影响因素的研究进展[J].医学综述,2021,27(7):1340-1344.