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肝硬化的病证结合诊疗若干热点问题述评

2023-08-18 48 上传者：管理员

摘要：肝硬化属于中医“肝积”范畴，由本病病变发展所致的病死率较高，病证结合是我国当今中医临床诊疗的主要策略。抗病毒药物及微创技术的快速发展与中医药抗肝纤维化中成药的广泛应用在降低我国肝硬化的发病率和病死率方面彰显出明显特色与优势。主要阐述病证结合策略在肝硬化及其并发症诊治中应用的若干临床议题，包括扶正化瘀法抗肝纤维化/肝硬化，胃镜结合补虚化瘀清热法治疗肝硬化所致上消化道出血，中医辨证诊疗肝硬化所致难治性腹水，滋肾养肝法促进肝细胞恢复代偿等。已有临床疗效的论据揭示了肝硬化的核心病机“气虚血瘀”以及“阴虚瘀热”病机的演变规律，但还需要更多临床研究数据的支撑。认为推进建立病证结合治疗肝硬化及其并发症的临床方案，需要积累更规范的循证依据。

关键词：
临床研究
气虚血瘀
病证结合
肝硬化
阴虚瘀热
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肝硬化是诸多慢性肝病进展至弥漫性纤维化形成假小叶、再生结节以及肝内外血管异常增生的病理阶段，是一种难治性疾病。临床肝硬化代偿期或失代偿期的进一步分期细化问题备受关注。依本病的主要临床表现，在中医古籍的“积聚”“臌胀”等病证中有较相关的记述，还涉及“胁痛”“黄疸”“虚劳”等。病证结合是中医临证固有的思维方式，而现今中医临床多采用西医疾病诊断下的辨证论治模式，逐步形成了西医疾病病理诊疗与中医证候病机辨识组合的基本临床论治框架。肝硬化的临床治疗目标是改善肝组织病理学变化、肝内外血液循环异常及肝功能减退，我们认为可充分发挥中西医的各自优势，积极控制病情发展，最大限度提高患者的生存质量及长期生存率。

1、肝硬化代偿期：正本当清其源，治病必求于本

肝硬化当归属于中医学“肝积”范畴[1]。依《难经》所述：“肝之积名曰肥气，在左胁下，如覆杯，有头足，久不愈，令人发咳逆，痎疟，连岁不已；脾之积名曰痞气，在胃脘，覆大如盘，久不愈，令人四肢不收，发黄疸，饮食不为肌肤。”秦伯未先生认为此文有误，其中肝、脾二字应对调；左胁下应为疟疾所致的脾肿大，即疟母，而肝硬化失代偿性肿大的肝左叶位在胃脘，伴乏力、黄疸、消瘦等，更符合临床实际。[2]

肝硬化的病因多样，主要包括乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染，酗酒、肥胖、代谢紊乱以及遗传、自身免疫等。中医学所言“治病必求于本”，是本于邪正相争的主要矛盾或矛盾的主要方面，包括病因、病机和病位。针对病因的治疗是必要的，也是中医学“祛邪所以安正”的治本策略，而临床上清除HCV、抑制HBV复制的治疗已让众多患者获益。我国肝硬化病因以HBV感染为主，抗HBV治疗可降低失代偿期事件及肝癌的发生率[3]。肝硬化是肝纤维化不断发展的结局，有效促进增生的纤维组织溶解和再吸收以阻止或逆转肝纤维化，是改善或逆转肝硬化病理组织学变化的治疗主策略。但迄今尚无疗效满意的可供临床应用的化学药物。

近20余年来，面向我国慢性乙型肝炎（简称“乙肝”）肝硬化的主要人群，中医药临床治疗代偿期肝硬化的研究取得突破性进展，扶正化瘀中成药联合抗HBV核苷（酸）类似物的临床疗效显著优于单一的抗病毒治疗。中西药联合治疗已成为我国抗肝纤维化、抗乙肝肝硬化独具特色及临床优势的治疗方案，在逆转肝硬化的病理组织学变化以及降低乙肝肝硬化所致的肝癌发生率及病死率等临床结局指标方面均显著优于单一抗病毒的治疗方案[4]。有关“癥瘕”“积聚”病机的中医论述可见于《灵枢·百病始生第六十六》：“六输不通，温气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣。”《诸病源候论·虚劳癥瘕候》更为明确论述：“虚劳之人，阴阳伤损，血气凝涩，不能宣通经络，故积聚于内。”扶正化瘀、散结通络是本病的基本治法，当今临床研究已证实其有效性，相关临床回顾性研究[5]已显示其可显著提高肝硬化患者的5年生存率。上述表明，中医药防治慢性肝病肝纤维化、肝硬化具有疗效优势。

2、肝硬化所致上消化道出血：扎堵分流缓其急，补虚祛瘀治其体

肝细胞功能障碍和门静脉压增高是肝硬化的主要临床表现，若出现食管-胃底静脉曲张破裂出血即是进入失代偿期。近年来随着内镜治疗技术、介入治疗技术的快速发展，使急性食管-胃底静脉曲张破裂出血患者的生存率得以显著提高。

内镜下止血治疗食管-胃底静脉曲张破裂出血十分必要[6]，多次硬化剂注射或曲张静脉套扎术（EVL）可有效预防再出血。然而，内镜治疗并不能缓解门静脉压力，且对门静脉高压性胃病出血的治疗效果不理想，有诱发溃疡出血的风险[7]。非选择性β受体阻断剂（NSBB，如普萘洛尔或卡维地洛）与EVL的联合治疗是二级预防的首选，当该治疗方案失败后采取经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS），是降低门静脉压力防止再出血及治疗慢性门静脉血栓（PVT）的有效手段[8]。然而TIPS术后的肝性脑病影响患者生存质量仍是有待解决的临床难题[6]。

众所周知，肝组织结构改变是肝硬化门静脉高压形成的关键病理学基础。门静脉供应肝脏70%的血液，是胃、肠、胰、脾等脏器血液回流至体循环的通路，其受阻必然严重降低消化系统的整体功能。因此改善肝组织结构异常是缓解肝硬化门静脉高压的治本之策。已有部分的临床研究[9]证据表明中医药扶正化瘀的治疗可逆转乙肝肝硬化的病理组织分期、有效改善肝功能、降低肝硬化食管静脉轻度曲张患者累积出血概率。无论是否有静脉曲张破裂出血史，扶正化瘀方联用NSBB可降低食管静脉中重度曲张患者累积出血概率[10]。针对门静脉高压性胃肠病引起再出血的临床难题，中医清热祛瘀为主辨证施治联合EVL与卡维地洛治疗可有效改善门静脉高压性胃病，显著降低患者再出血所致的病死率[11]。上述提示临床要重视基于瘀热病机理论在指导肝硬化门静脉高压性胃病等的炎症、凝血功能障碍与高凝状态并见病变治疗中的重要意义；而中医药扶正清热祛瘀治法具有潜在的优势，当制定可行治疗方案并开展临床联合治疗的系统研究。

3、肝硬化所致难治性腹水：抽放速利快排水，养正清利防复发

腹水是肝硬化失代偿期最常见的并发症。控制钠摄入量、合理应用利尿剂，以及对血清白蛋白低者适量补充白蛋白等，对轻中度肝硬化腹水患者有较好疗效。然而，有15%～20%患者对大剂量利尿剂无应答反应，属于难治性腹水（RA）。RA的1年病死率可高达60%～70%[12]。大量放腹水联合输注白蛋白作为RA患者的一线治疗方案，仍难以控制腹水的复发[13]。抗感染治疗可能是不可忽略的重要环节之一。此外，一项随机对照临床研究[14]提供了长期输注白蛋白改善失代偿期肝硬化腹水患者预后的证据，研究纳入了合并单纯性腹水的失代偿期肝硬化患者，给予40 g白蛋白/次，每周2次，2周后改为每周予40 g，经18个月治疗，发现常规接受白蛋白治疗的患者死亡风险降低，RA、自发性细菌性腹膜炎发生率显著降低。一项针对肝硬化RA患者长期应用白蛋白治疗的前瞻性研究[15]，结果也支持上述试验结果。但在我国临床实施长期应用白蛋白治疗方案的可行性尚待探索。

目前，临床上中医药辨证论治与利尿剂联合应用是治疗肝硬化腹水的主体方案[16]。中医药退腹水作用缓和，初次出现或少量甚至中等量腹水者可单独应用中医药，中等量以上或大量腹水者需联合应用利尿剂，待腹水消退后持续服用中药并逐渐减少利尿剂用量，这既可减轻利尿剂应用的副作用，又能较为有效地防止腹水再发。防己黄芪汤合茵陈五苓散是常用方剂，要点是适当加大药物用量，根据证候病机择用楮实子、生地黄、白芍等养阴利水，水红花子、茺蔚子、泽兰等化瘀利水。较长期服用利湿药可致阴伤，但阴虚时重用养阴则有助利湿。临证时需重视中药用量和服用方法，少量多次（良久再服）有益于发挥药效；治疗当循序渐进，切不可急于求成，欲速则易复。

4、肝细胞功能衰减：输补移植促生存，滋肾养肝复代偿

白蛋白在肝脏内合成。肝硬化患者不仅白蛋白含量降低，其质量亦会发生改变。长期应用白蛋白有可能降低肝硬化并发症，改善无肝移植生存率，尽管目前已有的研究数据尚不能给出明确的推荐意见[8]。有研究[14]后续分析显示白蛋白维持在40 g/L以上可明显改善存活率，故建议长期大量补充白蛋白。长期输注白蛋白不仅可改善体内白蛋白浓度，也可改善白蛋白质量。肝移植是肝硬化终末期治疗的主要方法，然肝源仍是一大制约难题。间充质干细胞的移植具有值得期待的应用发展前景[17]。

乙肝肝硬化正气虚损主要表现为肝脾气虚与肝肾阴虚[18]。有研究[19]对慢性乙肝、肝硬化代偿期/肝硬化失代偿期3组（共493例）患者作证候因子积分及比率分析，变化最为显著是肝肾阴虚证，3组证候积分值分别为2.77、6.20、8.02，占比则为24.6%、42.3%、49.7%；即肝肾阴虚的积分值及其占比在肝硬化代偿期与失代偿期均呈梯级增加。对肝硬化患者进行1～3年的辨证论治随访观察结果显示，首次占比高的主证和次证均是肝肾阴虚，二次随访占比最高的主证和次证分别是肝肾阴虚和血瘀阻络，提示在此阶段滋肾养肝治法的重要性[20]。

肝肾阴虚是肝硬化失代偿期阶段的核心病机，应用滋肾养肝治法方药是重要的对策。上海中医药大学附属曙光医院肝硬化专科曾对160例乙肝肝硬化失代偿期（Child-Pugh评分6～10分）以肝肾阴虚为主证候的患者采用随机双盲对照的临床试验，在抗乙肝病毒治疗基础上随机分为养肝煎组（予一贯煎改良方中药颗粒剂，80例）和安慰剂组（予5%养肝煎颗粒模拟剂，80例）；结果显示治疗24周后养肝煎组的Child-Pugh评分降低≥2分的比例以及A级占比均显著高于安慰剂组，养肝煎组血清白蛋白含量和胆碱酯酶活性显著提高，凝血酶原时间与国际标准化比值显著下降，血小板数显著增加，且其改善值均显著优于安慰剂组，上述提示滋肾养肝法可有效改善肝硬化失代偿期患者ChildPugh评分，提高肝脏白蛋白的合成水平，改善肝脏合成与储备功能以及血小板数。[21]这些研究结果显示出滋肾养肝方药对肝硬化失代偿期的良好治疗效应，提示其可促进肝功能的复代偿，值得进一步采用临床结局指标开展长疗程的对照试验研究。

此外，对于肝性脑病，尤其是TIPS术后的肝性脑病的治疗是临床关注的难点问题，对此中医药具有良好的改善作用。临证需要抓住肝肾阴虚、瘀热蕴结这一主要病机，药用生地黄、当归、麦冬、白芍、栀子、制大黄、桃仁等，辨证加减，不仅可有效防治肝性脑病，也可促进肝功能异常的改善。这方面需要进一步开展临床的对照试验研究，获得可靠的循证评价依据。

5、小结

综上所述，目前，我国肝硬化病证结合的临床诊疗已取得一些进展，尤其在肝脏组织结构的修复、门静脉高压所致上消化道出血、RA、肝细胞功能衰减及肝性脑病等领域取得一些成绩。但仍需从临床实际出发，充分把握现代医学治疗技术应用的恰当时机，解决制约临床中医药长期服用及给药途径的瓶颈问题。遵循中医“积证”分期治疗的基本原则，“按积之成也，正气不足，而后邪气踞之。然攻之太急，正气转伤，初中末之三法，不可不讲也。初者病邪初起，正气尚强，邪气尚浅，则任受攻；中者受病渐久，邪气较深，正气较弱，任受且攻且补；末者病根经久，邪气侵凌，正气消残，则任受补”（《医宗必读》）。张元素云：“若遽以磨坚破积之药治之，疾似去而人已衰，药过则依然，气愈消，疾愈大，竟何益哉。”这一论述对当今肝硬化的临床治疗仍具有非常重要的指导意义。充分发挥中医与西医结合的优势，积极开展病证结合肝硬化并发症诊疗的规范化临床评价研究，既是临床实际需求，也是时代赋予我们的重大责任。

参考文献:

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基金资助:国家自然科学基金项目(82130120);国家中医药管理局第七批全国老中医药专家学术经验继承工作项目(国中医药人教发[2021]272号);

文章来源:蒋式骊,张笑,慕永平等.肝硬化的病证结合诊疗若干热点问题述评[J].上海中医药杂志,2023,57(08):1-4.DOI:10.