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基于meta分析的方法评估HLA-DQB1等位基因与结核病发病之间的关系

2020-05-29 289 上传者：管理员

摘要：目的基于meta分析的方法评估HLA-DQB1等位基因与结核病发病之间的关系。方法检索PubMed、mbase、Cochranelibrary、中国知网、万方和维普数据库中,对所有HLA-DQB1等位基因和结核病发病风险的相关文献进行数据提取和质量评价,利用REVMAN5.0以及Stata13.1进行等位基因与发病风险关系的meta分析。结果共纳入18篇相关文献,涉及1674名病例组结核病患者和1906名对照人群,meta分析结果表明HLA-DQB1*0601、HLA-DQB1*0609与结核病发病风险相关。结论特定的HLA-DQB1等位基因可能成为预测结核病发病风险的易感标志物。

关键词：
HLA-DQB1
Meta分析
等位基因
结核病
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结核病是由结核杆菌入侵引起的慢性传染病,可累及全身各器官。同时,结核病的发生与诸多因素如社会[1]、环境[2]及遗传[3]等因素相关。而其中机体免疫功能尤其是细胞免疫在结核分枝杆菌入侵机体的过程中发挥着重要作用[4],会影响结核易感性,增加患病风险。人类白细胞抗原基因复合体[5]具有高度多态性,是最复杂的基因复合体,其作用主要表现为调控细胞免疫。所以,HLA基因多态性与结核发病的关联性研究也成为了国内外研究的热点。但在诸多研究中,结果存在差异甚至存在一些矛盾,且HLA等位基因频率分布与区域、种族存在一定关联[6]。所以本文将通过系统综述和meta分析的方法对人类白细胞抗原HLA-DQB1的18个等位基因与结核病之间关联性进行研究。

1、资料与方法

1.1检索策略

本次研究以“人类白细胞抗原”、“肺结核”、“基因多态性”或”humanleukocyteantigen”、”tuberculosis”、”polymorphism”为关键词,在PubMed、Embase、Cochranelibrary、中国知网(CIKI)、万方数据库(WanFang)和维普数据库(VIP)中检索截至到2018年6月1日,所有研究中包括关于HLA-DQB1和结核病的相关文献。

1.2纳入和排除标准

纳入标准:(1)文章是分析HLA-DQB1基因多态性和结核病发病风险之间关系的研究;(2)可提取文献中原始数据,或可计算出比值比(OR值)和95%置信区间(95%CI)。排除标准:(1)综述、病例报告、述评、动物实验等研究;(2)实验数据重复发表且较为不完整的研究;(3)非中文或英文文献。

1.3数据提取

由两个人独立阅读所检索的文献,选择与研究目的符合的文献进行研究数据的提取。提取内容包括以下内容:第一作者姓名;出版时间;样本量大小;研究类型;样本的国家及种族;对照组的来源;HWE平衡检验结果;所研究的基因型;基因分型的检测方法等信息。

1.4文献质量评价

使用纽卡斯尔渥太华量表对纳入研究的文献进行质量评估。该量表从实验目标样本的选择,病例组与对照组的可比性以及暴露的情况、患病指标的选取等方面对文献质量进行评估,得分范围从1分到9分,评分结果大于6分的为高质量文献。整个文献质量评价过程中由两名调查员同时独自进行,如果存在争议,则由第三人再进行评价。

1.5统计分析

本文使用REVMAN5.0进行统计分析。运用I2值评定各研究之间的异质性,当I2<50%则认为不存在异质性或者异质性较小,选择固定效应模型;当I2>50%则认为存在显著异质性,则选择随机效应模型。合并的效应量为OR及其95%的置信区间,计算P值<0.05时认为差异有统计学意义,在研究中并附以森林图。利用Stata13.1软件进行Begger’s检验判定是否存在发表偏倚。

2、结果

2.1纳入文献基本特征

本次研究中,由两名调查员采用初筛文献共计218篇,排除重复文献24篇,排除综述、病例报告、述评、动物实验等文128篇,共剩余65篇,其中43篇内容与结核患者HLA-DQB1基因多态性无关、4篇无法获得研究相应数据,最终本研究中共纳入18篇相关文献(见图1)。研究中实验方法均为病例对照研究,共包括病例组1907名结核病患者和2357名对照人群。实验研究中的人群包括亚洲、非洲、美洲、欧洲。病例组结核患者均来自于医院人群,对照组中有8个研究是来自医院人群,其余均为社区人群,见表1。

图1纳入文献流程图

表1纳入文献基本特征

2.2meta分析结果

对文献中所涉及的基因多态性(研究中包含三篇以上)的等位基因进行分析,最后共对18个基因进行了合并分析,各个等位基因的分析结果,见表2。其中研究中显示HLA-DQB1*0601和HLA-DQB1*0609是结核的易患基因(见图2、图3)。

表2结核HLA-DQB1基因多态性关系的meta分析结果

图2HLA-DQB1*0601等位基因频率与肺结核易感性关系的森林图

图3HLA-DQB1*0609等位基因频率与肺结核易感性关系的森林图

2.3敏感性分析和发表偏倚评价

研究对合并不同等位基因涉及的相关文献中质量较差文献剔除后进行meta分析,结果显示合并指标结果未发生大的变化,表明本次meta分析得出的结果较为稳定,见表3。利用Stata13.1通过漏斗图和Begger’s检验对研究中对结核病发病有意义的HLA-DQB1*0601和HLA-DQB1*0609基因进行发表偏倚的检验。HLA-DQB1*0601Begger‘s检验P=0.584,HLA-DQB1*0609Begger’s检验P=0.734,均大于0.05,且漏斗图相对对称,未见发表偏倚,见图4、图5。

表3全部研究结果敏感性分析结果图

图4HLA-DQB1*0601等位基因频率与肺结核易感性关系漏斗图

图5HLA-DQB1*0609等位基因频率与肺结核易感性关系漏斗图

3、讨论

研究结果显示HLA-DQB1*0601、HLA-DQB1*0609与人群结核病的发病相关。MHC-II类分子具有识别和呈递外源性抗原的功能,识别CD4+受体抗原与之结合。只有当与免疫细胞结合,才能发挥增强免疫应答启动和效应的功能[25]。结核病的发病与Th1细胞因子和Th2细胞因子的稳定和动态平衡相关。而Th1细胞因子和Th2细胞因子是同属于CD4+T细胞亚群[26]。所以,结核病的发生、发展与MHC-II类分子有着巨大的相关意义。Li等[27]进行的一项meta分析中,其中包括12项研究,来对HLA-DQB1等位基因与结核病发病之间关系进行在不同种族中进行分析评估,最终认为HLA-DQB1*0601等位基因是结核病发病的危险因素。通过本次meta分析结果发现HLA-DQB1*0609等位基因同时也是结核病发病的危险因素。

为了获得更可靠的结论,本研究取了更多的证据来对HLA-DQB1基因和结核病之间的关系进行研究,纳入了世界范围内的18项研究,总共包括1907名病例组样本和2307名对照组样本,通过增加样本量来确保研究结果的可靠性。同时,一些动物实验也进一步证明本次研究的结论在致病机制上是正确的[28]。该研究显示所研究基因会对小鼠识别结合Th1分子产生作用,作用于巨噬细胞及CD4+T细胞,从而影响机体对结核分枝杆菌的识别、吞噬作用,改变机体免疫原性。

但本研究仍存在一些不足:不可控制的偏移、混杂因素和所纳入研究的异质性可能会对结果产生一些影响,包括在纳入标准中对语言的限制(纳入了中文和英文文献),缺少对于其他语种的研究,还有不可避免的发表偏移,比如个体因素的差异,实验条件和环境的不同均可能对研究结果产生影响。其次对于一些等位基因只有较少的实验对其进行研究,较小样本量会减小所检验的等位基因与结核病发病之间的统计学差异的能力,需要更多的样本量来确认本次研究结果。

综上所述,本次meta分析结果显示,DQB1*0601和DQB1*0609等位基因与结核病的发病密切相关,可能是人群结核病发病的易感基因,但为了进一步全面的评价HLA-DQB1等位基因和结核病之间的关系,需要进行更大的样本量的人群研究和更完整的实验设计来加以验证。

参考文献：

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[3]刘婷,向延根,范任华,等.肺结核病人细胞因子的研究进展[J].实用预防医学,2016,23(7):894-897.

[7]赵雁林,端木宏谨,宋长兴.人类白细胞抗原-DRB1和DQB1基因与肺结核合并糖尿病的相关性分析[J].中华结核和呼吸杂志,2001,47(2):10-14.

[8]宿罡.Eales病与人类白细胞抗原基因多态性和结核感染的相关研究[D].遵义:遵义医学院,2009.

[9]吴江东.新疆汉族与哈萨克族HLA-DRB1､DQB1､DPB1等位基因频率与结核病相关性研究及新基因的发现[D].武汉:华中科技大学,2016.

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