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中等强度有氧运动对Alzheimer's病干预效果的分析

2024-10-18 66 上传者：管理员

摘要：目的探讨Alzheimer's病（AD）患者中等强度有氧运动干预的效果及其影响因素。方法将98例AD患者随机分为运动组（50例）和对照组（48例）,运动组接受3个月中等强度有氧训练，分别在基线、3个月、6个月利用MMSE、AD评定量表-认知量表（ADAS-cog）评估认知功能，AD协作研究-日常生活能力评估量表（ADCS-ADL）评估日常生活能力，神经精神量表（NPI）评估精神行为症状，老年性痴呆生活质量量表（QOL-AD）评估生活质量。以ADAS-cog评分3个月与基线时差值(ADAS-cog3-0)为因变量通过多因素线性回归分析患者基线特征是否会影响运动的疗效。将ADAS-cog3-0改善≥4分的患者纳入预后良好组，其他则纳入非预后良好组，将多因素线性回归分析中P<0.05的变量纳入逻辑回归进行分析，通过ROC曲线确定最佳分界值。结果与对照组相比，运动组在3个月和6个月时MMSE、QOL-AD评分显著升高，ADAS-cog评分显著降低（均P<0.05）;在3个月时ADCS-ADL评分显著升高，NPI评分显著下降（均P<0.05）;在6个月时，ADCS-ADL、NPI评分与对照组比较差异无统计学意义。回归分析显示，基线时MMSE评分对运动组认知功能改善有负性影响，而年龄、性别、教育水平、缺血症状、基线时日常生活能力、精神行为症状、生活质量对其没有影响。敏感、特异性分析显示，以MMSE>21.5分为界，界内的AD患者有氧运动效果好。结论有氧运动对AD患者的认知功能、日常生活能力、精神行为症状、生活质量均有明显改善作用，且认知水平越保留的AD患者，有氧运动对其近期作用越好。

关键词：
AD
有氧运动
神经退行性疾病
老年时期痴呆
认知功能
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Alzheimer's病(AD)是老年时期痴呆的首要原因，其主要特征是进行性的认知功能障碍并伴随行为损害[1],AD患病率以发展中国家为主普遍逐年增高，给社会和家庭带来巨大的经济负担[2]。AD是一种神经退行性疾病，在症状出现前20年就会出现神经元损伤[3],人们已广泛意识到AD病情发展的进行性，因此探讨AD自然进展的影响因素成为热门主题。研究[4-5]认为，运动耐量、特质怒、血管性危险因素、性别与APOE基因型等会影响认知障碍发展的速度和转归。有研究[6]对轻度认知障碍(MCI)、AD患者随访2年后发现，基线时较高的AD认知功能量表(ADAS-cog)评分与痴呆前期AD的临床进展减缓有关，但在痴呆发病后加速认知能力下降，提示AD认知功能的下降不是匀速的，AD干预时机可能会影响干预的效果。

运动作为一种廉价且低风险的治疗措施被越来越多的学者关注[7]。2019年的一项荟萃分析[8]认为，运动对AD患者的认知功能有改善作用，且在不同国籍、运动时长、频率、持续时间的亚组中均得出了同样的结论。运动对AD症状的改善不局限于认知功能，还可以改善沟通能力、减轻AD患者的神经精神症状、改善日常生活能力等[9-10]。然而也有研究[11]认为运动对认知障碍患者的认知功能没有临床显著改善作用。至今，关于AD患者在干预措施下预后的影响因素的研究甚少。运动对AD的干预效果不仅受到干预方式的影响，还受到受试者干预前临床特征的影响。为了探讨AD患者运动干预效果的影响因素，本研究开展了随机对照试验，随后对干预组预后进行回归分析并进行危险分层，以期帮助临床医师更有效地预测运动对AD患者的治疗效果。

1、对象与方法

1.1 对象

选取2010年1月至2017年7月门诊及社区招募的轻中度AD患者共98例，符合如下入组标准：(1)50～85周岁，符合美国国立神经病学语言障碍和卒中研究所-AD及相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)制定的可能AD诊断[12];(2)MMSE评分<25分；(3)受试者病情稳定；(4)小学以上文化程度，并有一定读写和沟通能力；(5)受试者能独自或在家属帮助下完成训练项目，配合随访。排除标准：(1)血管性痴呆患者或改良Hachinski缺血指数量表(HIS)评分>4分者；(2)伴有严重抑郁症、精神分裂症者；(3)合并严重心、肝、肺、肾等重要脏器疾病者；(4)伴有症状性糖尿病、甲状腺功能亢进或减退症活跃期、脑血管疾病(如TIA、缺血性或出血性卒中、动脉瘤)、CNS感染、酒精性痴呆症、未控制的癫痫；(5)体重<40 kg者；(6)血压<90/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或>160/100 mmHg以及入组前两周收缩压或舒张压波动>30 mmHg者。

1.2 方法

1.2.1 分组方法

采用随机数字表法将所纳入的AD患者分为运动组(50例)和对照组(48例),所有患者均接受常规的AD治疗，运动组在此基础上进行有氧训练。

1.2.2 有氧训练方法

运动组首先进行心肺运动试验评估，然后行极量运动试验，选用Bruce修订方案以确定其最大运动负荷量时的心率，并得到与50%～70%[13]最大运动能力相应的心率，以此作为有氧训练的中等强度。运动组在专业医师的指导下进行运动训练，患者可自由选择踩脚踏车和健身操，训练时间为60 min/次，3次/周，共治疗3个月。对照组仅进行AD健康宣教(不包括体育活动的具体信息),完成日常活动。

1.2.3 观察指标

采集入组AD患者的临床基础资料，包括性别、年龄、教育年限，用HIS评估缺血程度。在基线时、3个月和6个月分别采用MMSE、ADAS-cog评估认知功能，AD协作研究-日常生活能力评估量表(ADCS-ADL)评估日常生活能力，神经精神量表(NPI)评估精神行为症状，老年性痴呆生活质量量表(QOL-AD)评估生活质量。安全性和耐受性评价：运动训练期间监测生命体征，在每次量表评估时进行实验室检查(血肝、肾功能和生化)以及ECG检测。量表评估包括：(1)MMSE[14]:包括定向力、即时记忆、计算力和注意力、延迟回忆、物体命名、语言复述、言语理解、阅读理解、言语表达及视空间能力的评估，满分30分，评分越低提示患者认知功能越差；(2)ADAS-cog[15]:包括定向、语言、结构、观念、即刻词语回忆和词语再认共11道题，满分70分，评分越高提示患者认知障碍程度越严重；(3)ADCS-ADL[16]:共23个条目，满分78分，评分越低提示患者日常生活能力越差；(4)NPI[17]:共12个条目，满分144分，评分越高提示患者精神行为症状越严重；(5)QOL-AD[18]:共13项，满分52分，评分越低提示患者生活质量越差。

1.2.4 统计学方法

非正态分布的计量资料均数和离散趋势用中位数(四分位数间距)[M(IQR)]表示，两组间比较用Mann-Whitney非参数检验；计数资料两组组间比较用χ2检验；计量资料多组比较用Friedman检验多重比较。以运动组ADAS-cog量表3个月评分-基线评分(ADAS-cog3-0)作为运动干预预后评分，负值越大提示预后越好，多因素线性回归分析患者临床特征以及基线时认知、日常生活能力、精神行为、生活质量水平是否会影响ADAS-cog3-0评分，确定影响因素；将ADAS-cog3-0评分改善4分及以上的患者纳入预后良好组，其他患者纳入非预后良好组，分析按影响因素区分预后程度的敏感性和特异性，制作ROC曲线，根据约登指数(敏感度+特意度-1)确定最佳分界值[19]。以P<0.05为差异有统计学意义。统计及制图软件采用IBM SPSS Statistics 22及Graphpad Prism 6。

2、结果

2.1 人口学和试验终点

见表1。运动组、对照组的中位数年龄接近，为72～73岁，性别以女性偏多，教育程度平均在高中水平，大多数患者无明显缺血症状。两组患者的临床特征差异无统计学意义，均完成了6个月的随访。运动组未出现生命体征不平稳，肝、肾功能异常，ECG异常等不良事件。

表1 运动组与对照组临床特征的比较[M(IQR)]

2.2 运动训练疗效分析

见表2。与对照组相比，运动组在3个月和6个月时MMSE、QOL-AD评分显著升高，ADAS-cog评分显著降低(均P<0.05);在3个月时ADCS-ADL评分显著升高，NPI评分显著下降(均P<0.05);在6个月时ADCS-ADL、NPI评分与对照组差异无统计学意义。组内比较显示：运动组在3个月和6个月时，与基线相比MMSE、ADCS-ADL评分显著升高(均P<0.05),ADAS-cog、NPI评分显著下降(均P<0.05),QOL-AD评分3个月时与基线相比尽管有数值上的升高，但无统计学意义，6个月时与基线相比显著升高(均P<0.05)。各量表评分3个月与6个月相比差异无统计学意义。对照组在6个月时，与3个月相比QOL-AD评分显著下降(均P<0.05)。各量表在3个月、6个月时与基线比较无明显变化，3个月与6个月时除QOL-AD评分外其余量表评分差异无统计学意义。

表2 两组患者干预前后各量表评分的比较[M(IQR),分]

2.3 运动效果的影响因素分析

见表3。由于ADAS-cog量表比MMSE量表评分总分高，样本间差距大，从而敏感性更高，以ADAS-cog3-0为因变量，多因素线性回归分析探索运动效果的影响因素。分析结果显示，基线时MMSE评分对运动组ADAS-cog3-0有负性影响，而年龄、性别、教育水平、缺血症状、基线时日常生活能力、精神行为症状、生活质量对其没有影响。提示基线时MMSE评分越高的AD患者，ADAS-cog3-0评分越小，换言之，认知水平越保留的AD患者，有氧运动对其近期作用越好。ROC曲线分析显示曲线下面积(AUC)为0.7335,最佳界值为>21.5,敏感性和特异性分别为79.31%和54.55%,提示以MMSE>21.5分为界，界内的AD患者有氧运动效果最好。

表3 运动组ADAS-cog3-0的多因素回归分析

3、讨论

本研究结果显示，运动组认知功能量表MMSE评分在3个月、6个月均较对照组和基线明显提高，证明有氧运动对患者认知功能有明显改善作用，但是3个月和6个月之间差异无统计学意义，表明认知功能的改善可以维持到6个月。此外，运动组ADCS-ADL和ADL评分明显升高，NPI明显下降，说明有氧运动能够有效的改善AD患者的生活质量和自理能力，改善患者的精神行为症状，本研究结果与前期研究[20-21]相符。由此可见，有氧运动可以改善AD患者的认知功能、生活能力、精神行为症状、生活质量，但改善生活能力、精神行为症状的效果是否持续、改善生活质量的作用是及时的还是后发的有待商榷。有氧运动是指通过一段时间达到的有目的、有节律的能提高氧摄取量的运动，被证实可以提高患者的认知功能、注意力、处理任务的速度和执行能力，并能对整体认知领域产生轻度到中度的认知改善[22]。有氧运动适应性和老年人海马体积增加呈正相关，从而转化为更好的记忆力[23]。动物实验[24]表明，运动会引起海马齿状回脑源性神经营养因子mRNA水平升高、胰岛素样生长因子Ⅰ的循环水平和大脑摄取水平提高，从而促进神经发生，增强了学习能力。一项临床试验[25]显示老年人在运动干预后纹状体中多巴胺d2受体下降，可能是由于内生多巴胺增加所致。由于多巴胺在精神运动功能的调节中起着核心作用，猜想AD患者精神行为症状、生活能力及质量的改善可能与多巴胺能神经通路相关。此外，通过不同强度的有氧训练研究[26]发现，持续8周的高强度有氧训练较中等强度获益更多，而为期12周的中等强度有氧训练与高强度获益类似。因此，本研究采用的为中等强度有氧训练。对于老年患者来说，高强度有氧训练会出现无法耐受，容易导致负面影响。

在探索AD自然进展的影响因素时，有研究[27]发现，有AD家族史、病程小于2年、中度痴呆的AD患者的认知障碍进展更快，而年龄、发病年龄、有无失语症或失用症对病情进展率无影响。Haaksma等[28]的预测模型发现，预测MCI进展加速的因素有较差的基线MMSE和日常功能水平，以及高教育程度和无高血压，综合所有因子预测疾病进展的AUC面积为0.70～0.75;Bradfield等[29]的预测模型显示，以神经心理学测试评分<2.29个标准差为界分类，得分更差的MCI患者3年内的痴呆转化率更高。综上，可以推测AD患者记忆损伤的进展类似于瀑布效应。

关于AD患者某种干预下的预后影响因素的研究甚少。本试验分析了AD患者在3个月有氧运动干预下的预后影响因素。回归分析显示，基线时MMSE评分对AD患者运动疗效有负性影响。提示AD患者对有氧运动治疗的敏感性随着病情的进展越来越差，这可能有以下几个原因：(1)随着疾病进展，淀粉样蛋白寡聚物(Aβ)积累引起神经突触可塑性受损和树突缺失，并进一步加重tau蛋白磷酸化，形成纤维缠结[30],临床上即表现为认知障碍加重，疾病治疗预后差。(2)Aβ依赖的神经元过度激活是一个恶性循环的过程[31],因此在认知障碍进展提速后期，治疗预后更差。(3)分子机制表明，microRNA谱的失调与AD的发生和进展有关，体育锻炼能改变循环和靶组织器官中的microRNA表达谱从而改善认知功能[32],但基线水平的microRNA谱可能会影响运动干预效果。本研究敏感、特异性分析提示，以MMSE>21.5分为界，即中度痴呆时，AD患者有氧运动效果更好，以此为临界值参考可以帮助临床医师判断运动训练疗效。

本文肯定了有氧运动对AD的治疗疗效，并发现基线时认知障碍程度会对有氧运动疗效造成负性影响。本研究不足之处在于评估手段有限，效度更高的认知功能评估方法如功能MRI、EEG、脑磁图等未纳入其中；其次样本量较少导致抽样误差增大，聚类后类别代表性降低，可能造成假阳性或假阴性。本结论因试验的局限性，未来需要设计更严谨的多种族临床试验进一步验证。

参考文献:

[20]刘银,王彤,朱奕,等.中等强度有氧运动改善阿尔茨海默病患者认知功能的研究[J].中国康复,2017,32(5):386-389.

[21]常春红,王蔚,朱奕,等.有氧训练对阿尔茨海默病的干预作用研究[J].中国康复医学杂志,2015,30(11):1131-1134;1161.

[26]王英,沈飞飞,朱奕,等.中高强度有氧运动干预阿尔茨海默病的临床研究[J].中国临床神经科学,2014,22(5):504-509.

基金资助:国家自然科学基金项目(81772454,81971237); 江苏省科技支撑计划(社会发展)项目(BE2013724); 江苏省科技厅临床前沿技术项目(BE2017734);

文章来源:何清,韩洁玢,王佩佩,等.中等强度有氧运动对Alzheimer's病干预效果的分析[J].临床神经病学杂志,2024,37(05):321-325.