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多奈哌齐联合骨化三醇治疗轻度认知功能障碍的效果观察

2025-01-21 110 上传者：管理员

摘要：目的本研究旨在通过对比分析单用多奈哌齐与多奈哌齐联合骨化三醇口服治疗对轻度认知功能障碍(MCI)的临床效果,以期为MCI患者的治疗方案提供科学依据和指导｡方法选择2020年2月—2022年7月在湖州市中心医院就诊的MCI患者172例,采用随机数字表将患者分为对照组(74例)和观察组(98例)｡对照组在非药物治疗基础上口服多奈哌齐5 mg/d+安慰剂(生理盐水胶丸)1丸/d,观察组口服多奈哌齐5 mg/d+骨化三醇0.25μg/d,分别在治疗6个月和12个月时比较2组简易智能精神状态检查量表(MMSE)､蒙特利尔认知评估量表(MoCA)和社会功能活动问卷(FAQ)评分｡结果 2组MMSE､MoCA､FAQ评分在治疗6､12个月较基线时均改善(P<0.05);以治疗12个月为终点,观察组的MMSE优于对照组(P<0.05),2组MoCA､FAQ差异均无统计学意义(P>0.05);对照组和观察组的药物不良反应发生率分别为1.35%(1/74)和1.02%(1/98),服药依从差的比例分别为12.16%(9/74)和11.22%(11/98),组间比较差异均无统计学意义(P=0.999､0.849)｡结论非药物干预基础上口服多奈哌齐或联合口服多奈哌齐+骨化三醇对MCI有治疗效果,但联合用药未体现出明显的优越性｡

关键词：
MCI
多奈哌齐
维生素D
轻度认知功能障碍
骨化三醇
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近年来,全球正面临人口老龄化和痴呆问题的严峻考验[1 ]｡轻度认知功能障碍(mildcognitiveimpair ment ,MCI )是介于正常衰老和痴呆之间的一种不稳定的过渡状态[2 ]｡相关数据显示,社区居民MCI 的患病率为2.5%~20.8%[3 ],老龄妇女､农村人口患病率更高[4 ],有MCI 病史的患者60%~65% 在一生中发展为痴呆症[1 ]｡因此及时对MCI 进行干预尤为重要｡MCI的病因和发病机制目前认为可能与多种因素有关,尤其是与维生素D 的关系已成为近年来的研究热点｡联合维生素D 的治疗方案也许可以减缓痴呆,尤其是在MCI 阶段｡本研究旨在观察多奈哌齐联合活性维生素D (骨化三醇)对MCI 的干预效果,现报道如下｡

1、资料与方法

1.1 临床资料

以2020 年2 月—2022 年7 月在湖州市中心医院就诊的172 例MCI 患者为研究对象,采用随机数字表将患者分为对照组(74 例)和观察组(98例)｡本研究经湖州市中心医院伦理委员会批准(20200207-01 ),所有患者均签署知情同意书｡

1.1.1 纳入标准

(1 )符合MCI 诊断标准[5 ];(2 )年龄为60~90 岁;(3 )能配合研究;(4 )符合简易智能精神状态检查量表(mini-mentalstateexamination , MMSE )､蒙特利尔认知评估量表(Montrealcognitiveas sessment ,MoCA )评分标准｡MMSE ,文盲组≤17 分,小学组≤20 分,初中及以上组≤24 分[6 ];MoCA ,文盲≤ 13 分,小学学历≤19 分,初中及以上学历≤24 分[7 ];(5 )非卧床,不使用防晒霜｡

1.1.2 排除标准

(1 )药物滥用､毒素接触;(2 )环境剥夺如听力视力障碍､沟通和运动障碍等;(3 )神经及精神障碍疾病如颅内肿瘤､癫痫､焦虑症､抑郁症､精神分裂症等;(4 )现有恶性肿瘤､慢性消耗性疾病､急性创伤和感染等;(5 )合并可能影响维生素D 代谢的疾病或服用相关药物｡

1.2 治疗方法对照组在非药物治疗(包括适度运动锻炼､生活行为干预､认知训练､社交活动等)的基础上口服多奈哌齐5mg/d (安理申,卫材药业有限公司,批号1902037 )和安慰剂(生理盐水胶丸)1 丸/d ;观察组在非药物治疗基础上口服多奈哌齐5mg/d 和骨化三醇胶丸0.25μg/d (罗盖全,上海罗氏制药,批号 SH0343 )｡治疗周期均为12 个月｡

1.3 观察指标

1.3.1 功能量表 MMSE ､MoCA 总分范围均为0~30分,分数越高说明认知功能越好｡社会功能活动问卷(functionalactivitiesquestionnaire ,FAQ )用于评定工具性日常能力或社会功能,总分为0~30 分,分数越高表示能力越差,≥5 分表示患者在家庭和社区中不能完全独立｡由专门负责测评的工作人员分别在基线､干预6 个月和12 个月时进行评定｡

1.3.2 服药依从性在Morisky 依从性问卷基础上,结合多服､错服､漏服药物等情况评定,有1 个或1 个以上回答“是”,即为依从性差｡

1.3.3 用药安全性每3 个月监测血常规､血钙､血磷､肝肾功能､血糖､血脂､甲状旁腺激素､甲状腺功能､心电图等,并观察研究对象的服药副反应如神经､消化､泌尿､皮肤等系统症状｡ 1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS21.0 统计学软件｡符合正态分布的计量资料用x±s 表示,2 组间比较采用成组t 检验;计数资料用例(% )表示,比较采用χ2 检验或Fisher 精确检验;非正态分布的计量资料用M (P25 ,P75 )表示,比较采用Mann-WhitneyU 检验;不满足正态分布方差齐性的重复测量计量数据采用广义估计方程分析｡P<0.05 为差异有统计学意义｡

2、结果

2.1 2组患者一般资料比较

2 组患者性别､年龄､受教育年限､婚姻状态､烟酒嗜好､基础疾病(糖尿病､高血压､慢性阻塞性肺疾病､心血管疾病､脑血管疾病､慢性肾脏病)､血肌酐､尿素氮､甘油三酯､总胆固醇､低密度脂蛋白､高密度脂蛋白､C 反应蛋白､25 羟基维生素 D 等比较差异均无统计学意义(P>0.05 ),详见表1 ｡

表1 2 组MCI 患者一般资料比较

2.2 2组MMSE､MoCA､FAQ评分比较

2 组MMSE ､ MoCA ､FAQ 评分见表2 ｡广义估计方程分析显示,2 组 MMSE 评分在干预6 ､12 个月时较基线均上升(P< 0.05 );2 组基线时比较差异无统计学意义(P>0.05 ),干预6 个月时比较差异无统计学意义(P>0.05 ),干预 12 个月时组间差异有统计学意义(P<0.05 ),且观察组优于对照组,见表3 ｡

2 组MoCA 评分在干预6 ､12 个月时较基线均上升(P<0.05 );2 组基线时比较差异无统计学意义(P> 0.05 ),干预6 ､12 个月时组间比较差异均无统计学意义(P>0.05 ),见表4 ｡

2 组FAQ 评分在干预6 ､12 个月时较基线均下降(P<0.05 );2 组基线时比较差异无统计学意义(P> 0.05 ),干预6 ､12 个月时组间比较均差异无统计学意义(P>0.05 ),见表5 ｡

表2 2 组MCI 患者各量表评分

表3 2 组MCI 患者MMSE 评分比较

表4 2 组MCI 患者MoCA 评分比较

表5 2 组MCI 患者FAQ 评分比较

2.3 2组用药安全性和服药依从性比较

2 组研究对象每3 个月监测相关指标均未见明显异常,对照组出现1 例(1.35% )便秘,观察组出现1 例(1.02% )腹胀纳差,均自行缓解｡2 组比较差异无统计学意义(P> 0.05 )｡2 组研究对象每半个月进行一次电话回访,询问是否存在漏服､多服和错服药物情况｡2 组服药依从性比较差异无统计学意义(P>0.05 ),见表6｡

表6 2 组MCI 患者的用药安全性和服药依从性比较

3、讨论

MCI 目前最常用的处方药是多奈哌齐,该药可以改善症状,但不能阻断疾病进程｡因此,在临床上需要探讨更多的联合治疗方案,以期在改善症状的同时进一步缓解MCI 病情｡当前,维生素D 与MCI 或痴呆症之间的关系是研究热点,国内外已开展维生素D 对认知障碍的干预研究｡MAVRAKIE 等[8 ]研究显示维生素D 浓度增加1ng/mL 可降低MCI 风险4% ,MCI 转化为阿尔茨海默病的风险降低10% ｡ZEQAJI 等[9 ]研究也发现了补充维生素D 可以改善MCI 患者认知结果的新证据｡维生素D 对大脑保护的机制通常认为与以下有关[10-13 ]:(1 )抑制β 淀粉样蛋白(β-amyloid , Aβ )斑块沉积和促进Aβ 的清除;(2 )抑制Tau 蛋白的过度磷酸化;(3 )免疫调节和抗炎作用;(4 )调节Ca2+ 稳态及抗氧化应激作用;(5 )神经传递作用;(6 )神经营养支持｡以上机制表明维生素D 可以通过多种(可能重叠)机制发挥神经保护作用｡MARTINROMERO A 等[14 ]对3~4 期慢性肾脏病的患者补充维生素D3(其重要代谢产物为骨化三醇)后发现,患者的肱动脉和主动脉脉压均得到不同程度的改善｡由此可见,维生素D 对血管可产生积极影响,而MCI 的发生发展与血管因素密切相关｡研究[15 ]认为MCI 患者的颅动脉僵硬度更高,甚至动脉硬化与认知障碍呈正相关关系｡补充维生素D 可同时发挥改善血管功能和认知功能的双重作用,在合并动脉硬化和MCI 的患者中获益更大｡同时研究发现,抗痴呆药物治疗的患者患骨质疏松的风险显著降低[16 ],补充维生素D 可能兼具改善认知功能和抗骨质疏松的作用｡基于以上研究基础,笔者提出了多奈哌齐与骨化三醇联合治疗MCI 的治疗方案｡本研究发现,对照组和观察组的MMSE ､MoCA ､FAQ 在治疗6 ､12 个月时较基线均明显改善(P< 0.05 ),说明多奈哌齐单药和联合方案对MCI 患者的认知功能和社会功能均有改善作用｡但除干预12 个月时的MMSE 评分2 组间比较差异有统计学意义(P< 0.05 )外,其他量表组间比较差异均无统计学意义(P> 0.05 )｡该结果提示联合用药方案未体现出更明确的治疗优势｡同样,GILMARTINEZV 等[17 ]也认为补充维生素D 对认知产生的潜在益处尚无定论,甚至有研究[18 ]认为补充维生素D 无效｡这些结果可能与一些因素有关｡首先是MCI 的异质性,MCI 人群具有不同的痴呆易感基因型､海马和皮层容积､β 淀粉样蛋白和 Tau 蛋白水平[19 ],不同MCI 患者对同一治疗措施的疗效反应可能存在差异｡其次,维生素D 可能仅改善特定领域的认知功能,而不同研究样本中各领域认知障碍的病例比重不一｡再次,维生素D 受体基因的多态性也是重要影响因素[20 ]｡另外,使用不同的评估量表结果可能不一致｡当然本研究也存在一定的局限性,如样本量较少､观察周期较短,随着治疗时间延长是否会出现有差异性的结果尚不可知｡鉴于痴呆相关疾病的较高发病率和死亡率以及维生素D 的相对安全性和成本有效性,维生素D 治疗MCI 具有一定的潜在价值,值得设计临床试验进行进一步研究,建议联合多量表综合评估､扩大样本量､延长研究周期,进行多中心､双盲､对照研究以进一步观察远期治疗效果,为临床提供更多的循证依据｡

参考文献:

[5]孙棋圻,高可润. 轻度认知功能障碍患者睡眠特征及其与认知功能的相关性分析[J]. 中华全科医学,2023 ,21 (5 ):825-828.

[6]赵蕴晗,秦虹云,诸秉根,等. 上海市浦东新区老年人睡眠质量与认知功能的相关性分析[J]. 国际精神病学杂志,2021 ,48 (3 ): 454-458 ,465.

[7]王玉琳,张亚珂,李超然,等. 轻度认知功能障碍的临床常用筛查评价量表研究进展[J]. 神经损伤与功能重建,2021 ,16 (9 ):522 525.

基金资助:浙江省医药卫生科技计划项目(2022KY370,2023KY1186,2024KY1662);

文章来源:沈佳英,范佳佳,张晨,等.多奈哌齐联合骨化三醇治疗轻度认知功能障碍的效果观察[J].中华全科医学,2025,23(01):69-72.