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脑脊液载脂蛋白E糖基化与轻度认知功能障碍的相关性

2025-04-11 50 上传者：管理员

摘要：目的探讨脑脊液(CSF)中载脂蛋白(Apo)E糖基化在轻度认知功能障碍(MCI)中的变化特点及其与核心标志物的相关性。方法纳入阿尔茨海默病神经影像学倡议计划(ADNI)数据库中79例研究对象，分为健康对照(CN)组34例和MCI组45例，分析两组ApoE糖基化水平及其与相关脑脊液生物标志物和延迟回忆评分的相关性。结果两组CSF总ApoE糖基化、 CSF ApoE次级糖基化和CSF ApoE4糖基化有统计学差异(P<0.05);MCI组中CSF ApoE4糖基化水平与t-tau、p-tau及延迟回忆评分具有相关性(P<0.05)。结论 ApoE4糖基化与CSF t-tau、CSF p-tau及延迟回忆评分相关，有待成为MCI诊断和干预的靶点。

关键词：
MCI
生物标志物
脑脊液
认知功能减退
轻度认知障碍
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轻度认知功能障碍(MCI)是一种介于正常衰老和痴呆症的认知功能减退状态,日常生活能力不受影响,且未达到痴呆的诊断标准〔1,2〕,主要表现为记忆障碍､注意力和集中力下降､判断及决策障碍等〔2~4〕｡每年MCI发展患者成阿尔茨海默病(AD)的转化率为10%~15%〔5〕｡MCI是AD早期治疗和预防的关键窗口期,因此MCI的早期识别至关重要｡载脂蛋白(Apo)Eε4基因是AD最强的遗传风险因素,其不同表型与血脂水平､动脉粥样硬化和AD等疾病的发病风险密切相关〔6~8〕｡ApoE是一种可溶性分泌蛋白〔8,9〕,通过调节β淀粉样蛋白(Aβ)代谢和聚集､tau蛋白病､突触可塑性､脂质转运､线粒体功能和神经炎症等多种途径促进认知功能障碍的发展〔8,10〕｡蛋白质的翻译后修饰可导致蛋白质功能改变,糖基化是一种关键的翻译后修饰,但ApoE糖基化作为AD诊断生物标志物的研究相对较少｡本研究拟分析ApoE糖基化与AD核心生物标志物､神经心理学量表评分之间的关系｡

1、对象与方法

1.1研究对象数据均来自AD神经影像学倡议计划(ADNI)数据库｡纳入标准:健康对照(CN)组:①认知正常,日常生活自理能力不受影响;②韦氏记忆量表逻辑记忆Ⅱ子量表中延迟回忆故事的筛选界定值:16年或以上教育者≥9分,8~15年教育者≥5分,0~7年教育者≥3分;③简易精神状态评估(MMSE)量表得分24~30分;④临床痴呆评定量表(CDR)得分为0分｡MCI组:①主观认知受损,但未达到AD标准;②韦氏记忆量表的逻辑记忆Ⅱ子量表中延迟回忆故事的筛选界定值:16年或以上教育者<11分,8~15年教育者≤9分,0~7年教育者≤6分;③MMSE得分在24~30分;④CDR得分为0.5分｡排除标准:(1)伴有严重神经系统疾病,或持续性神经系统缺陷,或严重脑外伤史;(2)无法配合行磁共振成像检查;(3)过去1年内重度抑郁症､双相情感障碍史;(4)过去两年内有酒精或药物滥用或依赖史｡

1.2人口学特征收集所有研究对象年龄､性别､受教育程度｡

1.3脑脊液(CSF)生物标志物CSF生物标志物相关数据均从ADNI数据库中提取｡CSF生物标志物检测于宾夕法尼亚大学医疗中心的ADNI生物标志物检测中心实验室进行,包括Aβ42､p⁃tau和t⁃tau〔11〕｡

1.4认知功能评估神经心理学量表的相关数据均从ADNI数据库中提取｡应用MMSE､CDR⁃SB及延迟回忆评分对参与者认知功能进行评估｡

1.5ApoE4糖基化ApoE4糖基化的相关数据均从ADNI数据库中提取｡包括CSFApoE总糖基化､CSFApoE次级糖基化､CSFApoE4糖基化,以丰度百分比表示｡

1.6统计学分析采用SPSS26.0软件进行t检验､非参数检验､χ2检验及Spearman相关性分析｡

2、结果

2.1两组基础资料比较两组性别､年龄､受教育程度无统计学差异(P>0.05)｡两组CSFAβ42､CSFt⁃tau､CSFp⁃tau､MMSE评分､CDR⁃SB评分和延迟回忆评分差异均有统计学意义(P<0.01),见表1｡

表1两组基础资料对比〔M(P25,P75)〕

2.2两组ApoE糖基化水平比较两组CSF总ApoE糖基化CSF次级位点ApoE糖基化和CSFApoE4糖基化差异有统计学意义(P<0.05),见表2｡

表2两组ApoE糖基化水平对比(x±s,%)

2.3CSFApoE4糖基化水平与CSF核心标志物和认知评分的相关性MCI组中CSFApoE4糖基化与t⁃tau､p⁃tau及延迟回忆评分具有相关性(r=-0.431､-0.414､-0.337,P=0.003､0.005､0.024)｡

3、讨论

ApoE可参与脂质运输､神经元轴突生长和神经元可塑性及Aβ形成和清除的调节,还可调节星形胶质细胞和小胶质细胞的炎症反应〔9,12〕,ApoE通过与参与脂蛋白代谢的细胞表面ApoE受体结合,如低密度脂蛋白受体(LDLR),在胆固醇和其他脂质转运到神经元中发挥重要作用〔9,13,14〕｡尽管ApoE在神经元中的确切作用尚不完全清楚,但在受伤或应激神经元中观察到的ApoE表达明显上升可能表明ApoE在神经元的修复中具有潜在的重要作用〔15,16〕｡

糖基化是产生成熟ApoE的必需过程,ApoE蛋白经历翻译后修饰,可在不同位点被糖基化修饰,并在CSF中的修饰程度大于在血浆中的修饰程度〔17,18〕｡Thr194和Ser197是ApoE中的两个主要O⁃糖基化位点〔19〕,Lawler等〔18〕､Savinova等〔20〕研究表明,ApoE糖基化和唾液酸化在脂质和Aβ代谢改变中具有关键作用｡ApoE糖基化在心血管疾病发病机制中也具有潜在的重要作用,可能引起血管动脉粥样硬化改变〔21,22〕,ApoE糖基化可使ApoE无法被LDLR识别,从而破坏其在脂质运输和代谢中发挥作用〔14,23,24〕｡因此,ApoE的糖基化水平可能在动脉粥样硬化导致的多种慢性疾病及认知障碍疾病中具有临床研究价值｡

目前研究表明ApoEε4等位基因与MCI相关,ApoEε4基因携带者中的MCI患病率可能高于非携带者ε4等位基因〔25〕｡ApoEε4和亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)TT基因型是公认的MCI和痴呆遗传危险因素〔26,27〕｡Seo等〔28〕､Caselli等〔29〕研究表明,MCI患者记忆和执行功能表现较差,而延迟回忆能力的下降可能与ApoE基因型和海马萎缩有关〔30〕｡Fokuoh等〔31〕结果发现逻辑记忆延迟回忆评分的升高与ApoEε4基因型相关｡Wang等〔32〕研究发现,ApoEε4等位基因对延迟记忆存在显著影响｡本研究结果表明,MCI组ApoE4糖基化与延迟回忆评分具有相关性,而与MMSE､CDR⁃SB评分无明显相关性,可能与MCI患者认知功能下降不明显或纳入样本数据较少有关,需进一步收集AD患者数据､扩大样本量进行分析｡本研究仍存在一些不足之处:(1)数据均来自ADNI数据库,缺少相关外部数据的验证;(2)纳入验证的样本以白色人种最多,亚洲人群占比较少,结果是否能够外推至我国人群或其他地区人群尚不确定;(3)缺少纵向随访数据,无法明确随疾病进展ApoE糖基化变化情况｡

综上,MCIApoE4糖基化与t⁃tau､p⁃tau及延迟回忆评分具有相关性,ApoE4糖基化对MCI诊断具有一定的预测作用,提示ApoE4糖基化可能是MCI诊断和早期识别AD的潜在靶点｡

基金资助:吉林省科技发展计划资助项目(YDZJ202501ZYTS058);吉林省卫生科研人才专项资助项目(2024SCZ31);

文章来源:菅茹雪,宋冬冬,赵晴.脑脊液载脂蛋白E糖基化与轻度认知功能障碍的相关性[J].中国老年学杂志,2025,45(07):1625-1628.