精神分裂症(schizophrenia)是一种病因未完全阐明、反复发作的严重精神疾病，在全世界人群中普遍存在[1],多起病于青壮年，常有知觉、思维、情感和行为等方面障碍。根据2013—2015年中国第一次全国性精神卫生调查数据显示，我国精神分裂症患者的终身患病率为0.7%[2]。精神分裂症的高致残率给社会、家庭和患者带来了巨大的疾病负担[3],尤其在发展中国家，精神分裂症造成的疾病负担是发达国家的4倍[4]。一项Meta分析研究结果显示，我国精神疾病负担居全球前列，预计到2025年我国精神疾病负担与2013年相比将增加10.0%[5]。精神分裂症患者常因患病后自知力缺失、病耻感或药物不良反应等原因导致服药依从性差、疾病复发再住院风险增加，这是精神分裂症治疗难点之一[6]。长效抗精神病药物专门为提高患者用药依从性研发，可减少漏服、降低停药率和提供长期维持治疗，但是目前不同给药间隔的长效针剂较多、价格较贵。因此本研究目的在于评价每日口服给药以及每隔0.5,1,3,6个月注射1次药物共5种给药方案治疗精神分裂症的经济性，为我国临床用药选择提供参考依据。

1、资料与方法

1模型构建

目前国内外有较多研究推荐采用Markov模型模拟精神分裂症等慢性疾病干预及进展过程来开展药物经济学评价[7-9],通常根据精神分裂症的治疗和管理特点选择1年为循环周期[10],考虑疾病治疗和进展存在不确定性，故设置研究时限为5年[8],以期获得较为准确的模型预测结果。因此本研究根据精神分裂症从发病到稳定、稳定和复发之间可能相互转换再到死亡的疾病自然转归过程，并参考国内外公开发表的研究文献，结合模型中状态间转移概率的可获得性，通过构建Markov模型模拟一组精神分裂症患者在3种健康状态(稳定、复发、死亡)中的进展，设置模型中各Markov状态间的循环周期为1年，同时考虑患者用药的依从性(完全依从、部分依从、不依从)和疾病复发率。估计每日口服药物(奥氮平)以及每隔0.5个月(注射用利培酮微球Ⅱ)、1个月(棕榈酸帕利哌酮注射液1M)、3个月(棕榈酸帕利哌酮注射液3M)、6个月(棕榈酸帕利哌酮注射液6M)注射1次药物，共5种给药方案治疗精神分裂症的5年累积成本和健康效果。为便于模型分析，本研究关键假设如下：① 所有精神分裂症患者在进入模型时均处于稳定状态且均适用研究中涉及的4种长效针剂。② 所有患者均按照说明书进行标准化给药，暂不考虑其他加药、联合用药情况。③ 若研究的5种药物对患者疗效不佳或其要求换药，本研究假设均换用疗效较强且价格较低的氯氮平。根据国家卫生健康委员会发布的《精神障碍诊疗规范(2020年版)》推荐精神分裂症急性巩固期治疗疗程至少6个月[3],因此设氯氮平的平均用药时间为半年(180 d)。整个Markov决策树模型构建、成本-效果分析、单因素敏感性分析和Monte Carlo模拟均使用TreeAge Pro 2011软件完成。精神分裂症患者分别在5种给药方案的不同依从性水平下，发生稳定、复发、换药、死亡的转移情况的Markov模型示意图见图1。

图1不同给药方案治疗精神分裂症的Markov决策树模型

2转移概率

5种研究药物的临床数据均来自既往文献报道，本研究优先考虑采用中国人群的临床数据，若无则采用国外大型随机对照临床试验研究且文献质量较高的数据。检索数据库相关文献，收集汇总相关研究资料，以确定各个给药方案的依从性水平以及不同依从性水平下复发和换药的概率等。以每日口服给药方案为对照，文献报道每0.5个月注射1次给药方案的完全依从概率是其1.29倍[11-12],不依从概率是其0.17倍[12-13];设每1,3,6个月注射1次给药方案的完全依从概率和不依从概率分别按5%在每0.5个月注射1次给药方案的基础上依次递增和递减，即以每日口服给药方案为对照，每1,3,6个月注射1次给药方案的完全依从概率分别是其1.34,1.39,1.44倍，不依从概率分别是其0.12,0.07,0.02倍。根据文献报道每日口服给药完全依从概率为41%,不依从概率为24%[14],计算其他给药方案完全依从、不依从以及获得部分依从的概率，见表1。

部分依从概率=1-完全依从概率-不依从概率

表1不同给药方案的依从性和换药概率

查阅文献可知换药的原因包括缺乏疗效、不耐受、缺乏依从性和患者要求，将所有换药原因的概率加和可得每日口服及每0.5,1,3个月注射1次给药方案的不依从换药概率，分别为0.159 0,0.135 0,0.127 0和0.150 0;缺乏疗效、不耐受和患者要求3种换药原因的概率加和得到完全依从换药概率，分别为0.128 0,0.126 0,0.120 0和0.143 0[12,15];文献报道每6个月注射1次用药安全性与每3个月注射1次一致[16],故设置相同换药概率，见表1。设依从性换药概率为P,Pp为部分依从换药概率，Pn为不依从换药概率，Pa为完全依从换药概率，Pn-Pa为缺乏依从性概率，Pp计算公式如下。

Pp=Pn-(Pn-Pa)×50%公式(1)

文献报道安慰剂组的复发概率为43.6%[12],以安慰剂组为对照，每日口服给药和每0.5,1,3,6个月注射1次给药方案以及服用转换药(氯氮平)发生复发的相对危险度(risk ratio, RR)分别为0.46[12,17],0.33[12,18-19],0.28[20],0.29[21],0.46[16]和0.76[12,19]。同时既往文献报道与完全依从患者相比，部分依从和不依从的患者发生复发的RR分别为1.81和2.59[14]。设P0为安慰剂组的年复发概率(43.6%),αT为与安慰剂组相比各给药方案发生复发的RR,βc为与完全依从患者相比各给药方案部分依从和不依从发生复发的RR,按照以下公式计算各给药方案从稳定到复发的转移概率，结果见表2。

P=P0×αT×βc公式(2)

表2不同给药方案在Markov状态间的转移概率

从复发到稳定的转移概率即为观察期内缓解的概率。每日口服及每1,3,6个月注射1次给药方案缓解率分别为0.797 1[12],0.900 0[22],0.912 0[22],0.919 0[16],其中每1个月注射1次缓解率是每0.5个月注射1次的0.93倍[23]。作者尚未见有文献报道各给药方案不同依从水平下不复发的概率有差异，故设置不同依从水平下从复发到稳定的转移概率相同，见表2。设P为概率，t为时间间隔，r为率，将缓解率换算为年缓解概率，根据以下概率转换公式计算。

P=1-e-rt公式(3)

文献报道每日口服给药、每0.5和1个月注射1次给药方案的死亡率分别为0.016 6[24],0.010 0[25],0.004 0[25],根据概率转换公式将死亡率换算为年死亡概率。根据相关研究报道每3和6个月注射1次给药方案疗效及安全性与每1个月注射1次接近[16,26],故假设其年死亡概率相同，见表2。

3成本和效用值

本研究从中国医疗系统角度出发，仅纳入直接医疗成本，包括精神分裂症治疗药品成本和复发后患者的住院治疗成本。每日口服给药以及每隔0.5,1,3个月注射1次药物的药品价格来源于国内公开网站2022年的中标价或零售价；每6个月注射1次药物的药品价格来源于国外Drugs.com网站，以1美元=7元的汇率将价格换算为人民币，按说明书标准化给药计算每种药品年均用药成本再代入模型。住院治疗成本来自文献报道的2014年广州市精神分裂症患者年均住院治疗费用[27],按5%进行贴现后为83 541.4元，药品价格和年均用药成本见表3。各状态效用值数据来自公开发表的研究结果[12],具体取值和范围见表4。

表3不同给药方案的药品价格和年均用药成本

表4不同健康状态效用值及范围

4成本-效果分析

本研究健康效果以质量调整生命年(quality adjusted life year, QALY)表示，并计算各长效针剂给药方案与每日口服给药方案之间的增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio, ICER),选取2022年中国3倍人均GDP 257 094.0元·QALY-1作为支付意愿(willingness-to-pay, WTP)阈值标准。如果ICER小于等于阈值，则长效针剂方案相对于对照组(即每日口服给药方案)更具有经济性和优势性，即具有成本效果；反之，如果ICER大于阈值，则每日口服给药相对于长效针剂更具有成本效果。中国人均可支配收入接近1倍人均GDP,因此考虑目前中国人群的支付能力，当某一治疗方案的ICER值小于1倍人均GDP时可能更易被接受，也更具成本效果。本研究中成本和效用按每年5%贴现，在敏感性分析时以0%～8%的贴现率范围进行分析。

5敏感性分析

通过单因素敏感性分析和概率敏感性分析验证参数不确定性，单因素敏感性分析范围采用基线值同时升高或降低20%,即改变5种给药方案的年均药品费用、精神分裂症患者的年平均住院费用、稳定状态的效用值以及复发状态的效用值，效用值参数取值范围见表4。概率敏感性分析设定成本服从log-normal分布，效用值服从Beta分布，Monte Carlo模拟1 000次。得到的散点图中第二象限代表“更高的成本，但更差的效果”;第四象限代表“更低的成本，但更好的效果”;第一、三象限则被预先设定的ICER阈值(即3倍人均GDP)一分为二；将等于或低于ICER阈值部分的概率加和，即可得到4个方案具有成本-效果优势的概率。绘制不同支付意愿阈值下成本-效果可接受曲线，观察优势方案在不同支付意愿下的变化情况。

2、结 果

1成本-效果分析

对不同给药方案治疗精神分裂症的Markov决策树模型进行成本-效果分析，结果显示每日口服给药和每隔0.5,1,3,6个月注射1次药物的成本分别为142 574.0,187 167.3,176 390.8,157 825.9,790 832.1元，效果分别为3.970,4.136,4.206,4.201,4.117个QALY。每日口服给药治疗精神分裂症是成本最低的方案，每1个月注射1次的治疗方案效果最好，与每1个月注射1次相比，每0.5和6个月注射1次的方案成本更高但效果更差。从增量分析结果来看，与每日口服给药相比，每3个月注射1次的ICER(66 078.9元·QALY-1)低于中国1倍人均GDP(85 698.0元·QALY-1),每1个月注射1次的ICER(143 417.8元·QALY-1)低于中国3倍人均GDP(257 094.0元·QALY-1),提示5种治疗方案中1和3个月注射1次的治疗方案在2022年中国3倍人均GDP阈值下具有成本效果，但3个月注射1次的ICER值小于中国1倍人均GDP,因此每3个月注射1次的治疗方案更易被接受且更具成本效果，见表5。

以每日口服给药为对照计算各给药方案的ICER

表5不同给药方案治疗精神分裂症的成本-效果分析结果

2单因素敏感性分析

每1个月注射1次和每3个月注射1次药物的给药方案分别与每日口服给药对比旋风图见图2和图3。与每日口服给药相比，对每1个月注射1次药物ICER值影响较大的参数依次为每1个月注射1次药品成本、每日口服给药成本、稳定状态效用值、复发状态效用值、复发后住院治疗成本、贴现率；对每3个月注射1次药物ICER值影响较大的参数依次为每3个月注射1次药品成本、每日口服给药成本、复发住院治疗成本、稳定状态效用值、复发状态效用值、贴现率。各参数变化时的ICER值均未超过支付意愿阈值(257 094.0元·QALY-1),整体上未改变研究结论。

图2每1个月注射1次与每日口服给药对比旋风图

图3每3个月注射1次与每日口服给药对比旋风图

3概率敏感性分析

Monte Carlo模拟随机抽样1 000次，在中国3倍人均GDP(257 094.0元·QALY-1)的支付意愿阈值下，以每日口服药为对照，每隔0.5,1,3,6个月注射1次药物的4种治疗方案具有成本-效果优势的概率分别为41.8%,68.3%,69.3%,0%,再次证明了每隔1和3个月注射1次药物是成本-效果优势方案。

4成本效果可接受曲线

5种不同给药方案的成本效果可接受曲线(见图4)显示，当支付意愿<60 000.0元时，每日口服给药是优势方案；当支付意愿>60 000.0元后，每3个月注射1次药物方案为优势方案；当支付意愿阈值>120 000.0元时，每1个月注射1次药物方案比每日口服给药更具优势，但每3个月注射1次药物方案仍然优势更大。

图45种不同给药方案的成本-效果可接受曲线

3、讨 论

精神分裂症在全球范围内给患者及其家庭、医保付费方和社会都带来了沉重的经济负担[28-30],防止复发是有效控制精神分裂症的重要目标。长效抗精神病药物在降低复发率、减少住院时间、提高患者依从性和生活质量、节省医疗成本方面具有多重优势[31]。本研究成本-效果分析结果显示，每1和3个月注射1次药物的治疗方案多挽救1个QALY所需费用分别为143 417.8和66 078.9元，均低于3倍人均GDP,符合成本-效果原则，其中以每3个月注射1次药物治疗方案的增量成本最低。荷兰一项每3个月注射1次药物治疗精神分裂症的成本-效果分析研究结果显示，与每日口服给药和每1个月注射1次的长效针剂相比，每3个月注射1次的治疗方案成本最低，且最具成本效果，对患者依从性提升有较大改善[15];法国一项类似研究结果显示，与每1个月注射1次药物相比，每3个月注射1次药物更具有成本效果[9];同时在西班牙精神分裂症患者中，每3个月注射1次药物的治疗方案也显示了良好的成本效果，在降低患者复发率、住院率、急诊次数等方面都具有优势[32]。以上多个国外相关研究均与本研究结果类似，每3个月注射1次药物的方案更具成本效果，其可能成为精神分裂症患者稳定期维持治疗的主要用药方案。每6个月注射1次药物的方案在本研究中暂未显示出优势性，原因可能是其作为新研发药物上市时间较短，关于安全性和有效性的临床数据较少且药品成本较高。

成本效果可接受曲线显示，当支付意愿>60 000.0元时，每3个月注射1次药物方案具有经济性，而当支付意愿>120 000.0元时，每1个月注射1次药物方案具有经济性。部分长效抗精神病药在我国上市时间不长，多种长效针剂价格较贵，我国各区域经济发展水平不同，在某些欠发达地区支付意愿可能较低，如果在我国精神分裂症患者中推广使用长效针剂，可能需要进行一定程度降价以使更多精神分裂症患者受益。

受数据获取的限制，本研究存在一定局限性：① 由于国内目前缺乏针对不同给药方案的大规模随机对照临床试验，虽然本研究优先考虑使用中国人群数据，但大部分模型转移概率基线值和效用值仍来源于国外相关临床研究数据。从现实条件来看，中国人群与国外人群在生理体质、偏好等方面存在一定差别，可能会对结果产生一定影响，但是将各建模参数与国内外同类临床研究相比未见较大差异。② 本研究的成本数据主要通过查阅不同给药方案的药品价格计算年均药品费用以及查阅文献获得2014年广州市精神分裂症患者年均住院治疗费用，与实际产生的成本数据可能存在一定差异，但是本研究在对成本进行贴现后，还分别对影响成本与效用值的各参数进行了敏感性分析，结果显示模型模拟结果稳健可靠。③ 本研究根据临床路径和用药指南构建模型对临床常见情况进行模拟，与众多真实临床用药情况可能存在差异，但本研究特别考虑了每种用药方案的患者依从性以及可能会发生复发和换药的风险，以期更贴近临床真实用药情况。④ 每1,3,6个月注射1次的长效针剂化学成分相同，在实际临床实践中可能会存在用药选择局限、用药不足等问题，期待未来研发出多种不同化学成分的长效抗精神病药物，以改善精神分裂症等相关精神疾病的治疗依从性和不良预后结局。综上所述，本研究对于指导临床用药选择具有一定参考价值，同时提示有必要在我国开展大规模有关不同给药方案治疗精神分裂症的临床试验，以期进一步验证本研究结论。

参考文献:

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基金资助:国家自然科学基金资助项目(72274225,72264020);云南省高层次人才计划资助项目(YNQR-QNRC-2018-140);广东省基础与应用基础研究基金资助项目(2023A1515011725);

文章来源:杜兴梅,杨中婷,邓睿,等.5种给药方案治疗精神分裂症的成本效果分析[J].中国新药杂志,2024,33(19):2067-2074.