心脏瓣膜钙化(cardiac valve calcification, CVC)在传统上被认为是与衰老相关的退行性改变，是心脏瓣膜及周围结缔组织随着年龄的增长而发生的瓣膜增厚、纤维化、钙化等退行性改变，进而导致瓣膜功能发生异常的病理过程，涉及炎症浸润、纤维增生、新生血管形成、软骨形成和软骨内骨化等[1-2]。CVC一般包括主动脉瓣钙化(aortic valve calcification, AVC)和二尖瓣环钙化(mitral annulus calcification, MAC)。目前临床上评价CVC的方法包括超声心动图、计算机断层扫描和心脏磁共振成像等，其中超声心动图是首选方法，可评价瓣膜的结构、钙化程度以及狭窄程度[3]。

研究表明，CVC与动脉粥样硬化具有相似的危险因素(如吸烟、高血压、糖尿病等),无血流动力学改变的CVC也与动脉粥样硬化性疾病相关，可作为亚临床动脉粥样硬化的替代指标。CVC可独立于传统危险因素预测不良预后，在危险分层和一级预防中具有重要意义。近年来，CVC在动脉粥样硬化相关疾病人群中的二级预防价值也受到关注，包括瓣膜钙化预测肾移植术后心脏事件、经皮冠状动脉介入治疗后不良预后等[4-6]。目前关于CVC的相关因素研究多集中在慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)、血液透析等特定疾病人群。研究发现，在CKD患者中CVC的相关因素包括年龄、性别、钙磷代谢等[7-9]。而在急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)人群中AVC、MAC、CVC情况及其相关因素的研究较少。本研究通过超声心动图评价AMI患者AVC、MAC、CVC情况，并探讨瓣膜钙化的相关因素。

1、对象与方法

1.1 对象

连续纳入2010年1月—2018年12月于北京大学第一医院心血管内科入院诊断为AMI的患者。纳入标准：①年龄≥18岁；②确诊AMI,根据第4版《心肌梗死全球定义》[10],心肌梗死是指急性心肌损伤[血清心脏肌钙蛋白升高和(或)回落，且至少1次高于正常值上限(参考值上限值的99百分位值)],同时有急性心肌缺血的临床证据，包括：急性心肌缺血症状，新的缺血性心电图改变，新发病理性Q波，新的存活心肌丢失或室壁节段运动异常的影像学证据，冠状动脉造影、腔内影像学检查或尸检证实冠状动脉血栓；③签署知情同意书并保留生物样本；④留存有入院后超声心动图；⑤保存的超声心动图图像质量良好，可以完成AVC及MAC测量。本研究已通过北京大学第一医院伦理委员会审查批准(No: 2021研065)。

1.2 一般临床资料收集

通过医院电子病历系统采集患者入院时记录的一般人口学资料(年龄、性别等)、生活方式(吸烟、饮酒)、结合入院诊断及出院诊断疾病史(高血压、糖尿病、脂代谢紊乱、心血管病、脑血管病、肾功能不全、心房颤动)、心肌梗死类型、住院前用药情况(抗血小板药、降压药、降糖药、降脂药)等。患者住院期间采集的血常规、血生化等指标均采用住院首次检验值，包括总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)、甘油三酯(TG)、血肌酐、血钙、血磷等均于检验科采用全自动生化仪进行检测。计算钙磷乘积(将以mmol/L为单位的血钙、血磷分别换算成以mg/dL为单位后相乘可得钙磷乘积，其单位为mol/L)。

1.3 CVC评估

所有患者均使用市售超声心动图仪器检查并储存完整DICOM格式图像。CVC由经标准化测量培训的2位医生在未知受检者临床信息的情况下阅读图像并测量评估。随机抽取15例受检者超声图像，由同一测量者间隔1周以上重复测量，并由第2名测量者重复测量。运用加权Kappa分析评估同一测量者前后和两名测量者之间的AVC及MAC测量结果的一致性。同一测量者AVC评价的Kappa=0.887,MAC评价的Kappa=0.842;两名测量者AVC评价的Kappa=0.825,MAC评价的Kappa=0.815。提示测量者内和测量者间的测量一致性强。AVC的评价标准：无钙化；轻度钙化：有小的孤立斑点；中度钙化：多个较大斑点；重度钙化：所有尖瓣广泛增厚和钙化[11]。MAC的评价标准：无钙化；轻度钙化：二尖瓣环区域的局限性斑块状回声增强；中度钙化：1/3～1/2的瓣环周长可见回声增强；重度钙化：超过1/2的瓣环周长或延伸至左心室流出道的回声增强[12-13]。

1.4 统计学处理

采用R4.2.0软件以及易侕软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以

表示，两组间的比较使用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示，两组间的比较使用Mann-WhitneyU检验，多组间的比较采用方差分析或Kruskal-WallisH检验；计数资料以例(百分比)表示，组间差异的比较采用χ2检验，如出现理论频数小于10的情况则采用Fisher精确概率检验；多组间的趋势性检验采用单因素回归分析。AVC及MAC的相关因素分析采用Lasso回归法进行筛选，并建立最终的AVC及MAC相关因素模型，确定各因素对AVC、MAC的效应值以及95%CI。CVC的相关因素采用有序多分类logistic回归分析。所有统计采用双侧检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1 研究对象基本特征

共纳入911例患者，平均年龄为(63.25±12.45)岁，女217例(23.82%),ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction, STEMI)397例(43.58%),非ST段抬高型心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI)514例(56.42%)。AVC情况：533例(58.51%)无钙化、299例(32.82%)轻度钙化、65例(7.14%)中度钙化、14例(1.54%)重度钙化；MAC情况：830例(91.11%)无钙化、51例(5.60%)轻度钙化、24例(2.63%)中度钙化、6例(0.66%)重度钙化。见表1。

表1 研究人群特征

2.2 AVC和MAC的相关因素

采用Lasso回归法构建AVC、MAC的相关因素多因素回归模型，初始模型中包含的变量有：年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压、脂代谢紊乱、心房颤动、糖尿病、脑血管病、肾功能不全、心肌梗死类型、肌酐、TC、TG、HDL-C、LDL-C、钙磷乘积、入院前服用抗血小板药、降压药、降脂药、降糖药。其中，年龄、性别强制纳入模型。以上任意变量存在缺失值的研究对象均不纳入分析。最终建立的模型纳入893例患者，纳入模型的变量包括年龄、性别、糖尿病、高血压、肾功能不全、脂代谢紊乱、降脂药、钙磷乘积。

多因素模型中，年龄≥65岁、糖尿病、高血压和肾功能不全与AVC相关，年龄≥65岁、糖尿病和肾功能不全与MAC相关。见表2。

表2 AVC和MAC相关因素的多因素回归分析

2.3 CVC的相关因素

根据是否存在瓣膜钙化，将患者分为无瓣膜钙化组(513例，56.31%)、单瓣膜钙化组(337例，36.99%)和双瓣膜钙化组(61例，6.70%)。随着钙化瓣膜数量的增加，年龄、肌酐水平呈升高趋势，女性、高血压、糖尿病、脑血管病、肾功能不全、入院前服用降压药、降糖药的比例呈升高趋势，吸烟、饮酒的比例呈降低趋势(均P<0.05)。见表3。

以CVC为因变量(无瓣膜钙化、单瓣膜钙化、双瓣膜钙化),以表2中全部变量为自变量，平行线检验结果显示，χ2=14.61、P>0.05,说明适合采用有序多分类logistic回归分析。有序多分类logistic回归分析结果显示，在调整其他变量的影响下，年龄≥65岁、糖尿病、肾功能不全与CVC相关。见表4。

3、讨论

本研究基于911例住院AMI患者临床资料，探讨了不同瓣膜钙化的相关因素，发现年龄、糖尿病、肾功能不全是瓣膜钙化共同的相关因素，而AVC和MAC的相关因素不甚相同，除年龄是共同因素外，高血压与AVC相关，而MAC与糖尿病和肾功能不全的关联更强。上述发现与既往研究结论基本一致。

瓣膜钙化作为全身动脉粥样硬化的一部分，可作为动脉粥样硬化的窗口和亚临床动脉粥样硬化的替代指标。本研究显示，年龄与瓣膜钙化相关，年龄越大，瓣膜钙化的风险越高，相对于65岁以下患者，65岁及以上患者AVC、MAC和CVC的风险分别增至3.21倍、5.37倍和3.68倍。既往研究显示，瓣膜钙化的发生率随年龄增长而升高[8-9]。年龄和瓣膜钙化的关系有着明确的病理生理机制：随着年龄的不断增加，心脏瓣膜长期处于高压力及机械张力的作用下，可能出现磨损、老化，甚至出现瓣膜内皮细胞与瓣膜间质细胞损伤，继而导致CVC的发生[14-15]。

本研究发现，肾功能不全、糖尿病是AVC和MAC的共同相关因素，存在肾功能不全的患者合并AVC、MAC和CVC的风险更高，是肾功能正常患者的1.74倍、2.55倍和2.14倍。基于CKD人群的既往研究亦发现，该人群CVC的发病率较高[16]。由于炎症、激素和电解质调节失调，肾脏病患者存在冠状动脉和心脏瓣膜内钙积累的风险，CKD患者中存在的钙磷代谢紊乱可能也与之相关。本研究也发现糖尿病与AVC、MAC相关，与既往研究报道类似[9]。一项纳入肾病患者的横断面研究显示，糖尿病(OR=1.81,95%CI:1.04～3.15)是CVC的危险因素，但该研究中CVC的定义为心脏超声中主动脉瓣、二尖瓣、二尖瓣环至少任意一处存在1 mm以上的回声增强[17]。MESA研究应用CT评价是否存在MAC以及钙化积分判断其进展情况，基线结果显示，糖尿病患者MAC的风险是无糖尿病者的1.58倍[18]。血糖代谢紊乱引起瓣膜钙化的机制较为复杂，既有高血糖本身带来的糖基化产物、胰岛素抵抗、炎性因子增多的影响，也有糖尿病伴随的肾功能损伤，多种因素共同作用，引起瓣膜内皮损伤[19-20]。本研究中高血压与AVC存在相关性，与MAC无相关性。既往研究也证实了高血压与AVC的关系[21]。由于高的血流压力冲击、磨损心脏瓣膜，导致瓣膜表面内皮细胞损伤，并通过信号分子传递给间质细胞，继而引起间质细胞增生和激活，细胞外基质重构，导致瓣膜钙化[22]。

表3 CVC各组特征

表4 CVC相关因素的logistic回归分析

本研究中不同瓣膜钙化性别差异不显著，女性人群有更容易罹患AVC和MAC的趋势，与既往研究结论不一致，这可能与本研究中女性患者较少有关。既往研究表明，AVC更易发生在男性人群，而MAC更易出现在女性人群[4]。MESA研究同样显示，男性比女性罹患MAC的风险低29%[18]。瓣膜钙化在男性与女性的病理生理学机制上可能存在差异，女性较男性的卵磷脂胆固醇酰基转移酶活性更高，可改善胆固醇逆向转运，对钙化的发生有保护作用[23]。此外，性激素可解释钙化在不同性别间的差异，女性绝经后雌激素流失，骨骼脱钙、钙质的异位沉积增加[24]。Sharma等[25]的研究表明，男性的游离睾酮水平与MAC的发生相关(OR=0.83,95%CI:0.73～0.95)。另外，纤维化、钙化、炎症有关的生物标志物在不同性别中的表达程度有所不同[26-27]。磷酸钙矿物质在男性和女性中的形成速度不同、矿化过程不完全相同[28]。也有研究发现，女性的主动脉瓣瓣膜钙浓度低于男性，瓣膜钙浓度差异可能解释不同性别间瓣膜钙化发生的差异[29]。

钙磷代谢紊乱也可能是CVC的机制之一，但众多文献对于钙、磷、钙磷乘积及甲状旁腺素的影响评价不一。体外实验证实，甲状旁腺素可诱导瓣膜内皮细胞功能障碍，进而触发瓣膜间质细胞向成骨表型转变，血液中磷的浓度升高可增强核周因子a1的转录活性，可使瓣膜间质细胞分化为成骨细胞[30]。基础研究发现，组蛋白3和4乙酰化增加可能在AVC发病机制中与钙磷代谢紊乱相关[31]。一项横断面研究表明，在CKD患者中，甲状旁腺激素水平、血清1,25(OH)2D水平均与CVC独立相关[32]。慢性甲状旁腺功能低下患者的高磷血症与CVC存在相关性[33]。一项meta研究表明，钙磷代谢紊乱可作为CKD患者CVC的预测因素[34]。但另一项纳入肾脏病患者的研究发现，CVC患者的血清钙及钙磷产物水平高于无瓣膜钙化者，而血清磷及甲状旁腺素水平在两组间无统计学差异[16]。本研究未发现钙磷乘积与AVC、MAC及CVC的显著相关性。钙磷代谢、甲状旁腺激素在CVC的发生、发展过程中的作用还有待进一步的研究。

本研究有以下不足之处：首先，本研究仅包含单中心AMI住院患者，且本研究中女性人数较少(23.82%),在结论外推时需慎重，但既往研究大多选取CKD、透析患者，本研究补充了AMI患者瓣膜钙化相关因素证据；其次，本研究为横断面研究，无法印证AVC、MAC、CVC与其相关因素的因果关系。

综上所述，年龄、糖尿病、肾功能不全与AMI患者AVC、MAC、CVC相关；不同瓣膜钙化的相关因素不完全相同，高血压与AVC呈正相关。本研究与既往研究结论基本一致，但瓣膜钙化的具体机制尚需进一步探讨。

参考文献:

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基金资助:国家重点研发计划项目(No:2021YFC2500503);

文章来源:陈楚云,王娜,于扬,等.急性心肌梗死患者心脏瓣膜钙化的相关因素分析[J].临床心血管病杂志,2024,40(09):718-724.