骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyn-dromes,MDS)是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病,中位发病年龄约70岁,对于较高危MDS患者而言,异基因造血干细胞移植(alloge-neichematopoieticstemcelltransplantation,allo-HSCT)是唯一可能根治的有效手段[1]｡近年来,随着预处理方案不断优化和移植并发症管理措施不断完善,移植相关死亡率明显下降｡

急性冠脉综合征(acutecoronarysyndrome,ACS)属于移植后罕见并发症,但是会严重影响患者移植预后｡常见的危险因素包括移植预处理方案中化疗药物毒性以及移植相关并发症,如移植物抗宿主病(graft-versus-hostdisease,GVHD)带来的血管内皮损伤,移植后脂代谢功能异常是移植后患者发生心血管疾病的直接诱因[2-3]｡文章报告1例老年MDS患者,行allo-HSCT后出现急性及慢性GVHD,并于+223d出现急性ST段抬高型心肌梗死,经急诊经皮冠状动脉介入治疗(percutane-ouscoronaryintervention,PCI)术后恢复良好,目前仍持续随访中｡Allo-HSCT后的主要临床事件见图1｡

图1主要临床事件的时间线

1、病例资料

患者,男,65岁,2023年8月24日因发热至我院呼吸科住院治疗,血红蛋白水平66g/L,既往2023年2月25日血红蛋白水平70g/L,经我科室会诊后完善骨髓穿刺术示:骨髓原始血细胞8%､幼稚单核细胞5%､外周血原始血细胞1%;骨髓象考虑MDS-EB､慢性粒单核细胞白血病待排｡免疫分型:有核细胞中,8.62%为表型异常髓系原始细胞｡染色体核型:41-44,XY,+1,add(1)(q11),dic(5;12)(q13;p13),-7,add(13)(p13),-18,-22,+r,+mar,inc[cp18]/46,XY[2]｡2023年9月7日我科复查血红蛋白水平65g/L,血小板计数213×109/L,中性粒细胞3.82×109/L,骨髓细胞学:原始细胞占6%｡幼稚单核细胞占4.5%｡外周血:原始细胞占5%,幼稚单核细胞占1%｡白血病融合基因:阴性;急性髓系白血病(acutemyelo-cyticleukemiaAML)/MDS基因突变筛查:TP53基因､CEBPA､DNMT3A突变阳性｡MDS-FISH:5q31,5q32-33,7q缺失;确诊为MDS-EBⅡ(IPSS-R10分,极高危;IPSS-M3.59分,极高危;染色体复杂核型;伴DNMT3A､CEBPA､TP53突变)｡9月9日行阿扎胞苷100mgqdd1~8去甲基化治疗,9月29日复查骨髓细胞学:原始粒细胞占6%;微小残留病变(minimalresidualdisease,MRD):有核细胞中,6.43%为异常髓系原始细胞;MDS-FISH:5q31,5q32-33,7q缺失;NGS-MRD:DNMT3A､CEBPA､TP53均为突变型｡与家属沟通后同意选择allo-HSCT｡患者因年龄超过55岁,HSCT合并症指数评分5分:肺部感染评分1分,肺功能一氧化碳弥散量为61.9%,评分3分,直肠癌病史,评分1分;为该患者制定减低剂量预处理(reducedintensityconditioning,RIC)方案｡患者于2023年11月16日予以美法仑(70mg/m2/d,-3~-2d)､氟达拉滨(30mg/m2/d,-6~-2d)联合ATG(2mg/kg/d,-6~-4d)预处理,予他克莫司､吗替麦考酚酯及CD25单抗(50mg,0d,+4d)预防GVHD,于2023年11月24日行人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)5/10相合亲缘allo-HSCT,供者为其子,血型相合(O+供O+),输注有核细胞计数为6.97×108/kg,CD34+细胞计数为10.02×106/kg,+11d患者粒细胞及血小板植活｡+30d复查骨髓穿刺显示CR,MRD阴性,嵌合100%完全供者型｡+68d患者出现腹泻,呈水样便,腹泻量超过500mL/d,根据Glucksberg标准诊断为Ⅱ度急性GVHD(aGVHD),予静脉甲泼尼龙1mg/kg/d治疗5d后腹泻症状好转,后激素逐渐减量至泼尼松5mg/d口服维持｡+219d患者出现唇部及口腔黏膜溃疡,伴四肢散在红斑,根据慢性GVHD(cGVHD)严重程度分级评估为中度cGVHD,将激素加量至甲泼尼龙1mg/kg/d治疗,患者皮疹消褪｡+221d患者完善心脏超声､心电图(图2A)､心肌酶及凝血功能､血脂等相关检查未见明显异常｡+223d16:30患者出现右胸部持续刺痛,血压90/71mmHg(1mmHg=0.133kPa),心率49次/min,再次行心电图(图2B)检查示:窦性心律;ST段改变,下壁､前间壁心肌梗死,超敏肌钙蛋白I:1110.4ng/L,肌酸激酶同工酶MB型(creatinekinase-MB,CK-MB)12.6ng/mL,立即联系心内科会诊,于18:43行冠脉造影,提示前降支近段50%狭窄,冠脉血流心肌梗死溶栓治疗临床试验(thrombolysisinmy-ocardialinfarction,TIMI)Ⅲ级,考虑血栓自通,未予治疗,术后予以心电监护,持续吸氧,阿司匹林100mgpoqd,替格瑞洛90mgpobid,阿托伐他汀20mgpoqn,麝香通心滴丸2粒potid保守治疗｡+224d12:00患者再发胸痛,心率112次/min,血压89/59mmHg｡急查心电图(图2C):窦性心律,ST段改变(与昨日比较明显抬高)急期前壁心肌梗死,异常Q波(下壁),心脏超声示左室壁中下段运动减弱,左室增大,左室收缩功能测值明显减低,射血分数(ejectionfractions,EF)30%,CK-MB31.2ng/mL,超敏肌钙蛋白I15692.2ng/L,评估Killip分级Ⅳ级,再次紧急联系心内科,于14:05行冠脉造影,提示前降支近段-左主干狭窄70%(图3A),于病变部经球囊扩张后,植入支架1枚,支架植入部经球囊后扩张后,复查造影,支架植入部无明显残余狭窄,TIMIⅢ级(图3B),PCI术后第5天因大便隐血阳性调整阿司匹林为吲哚布芬100mgpobid,+238d复查CK-MB1.7ng/mL,超敏肌钙蛋白I121.1ng/L,心肌酶指标整体呈回落趋势,心脏超声提示:PCI术后,广泛左室壁运动减弱,左室收缩功能测值减低,EF36.8%;心电图:窦性心律,ST-T改变,纽约心脏协会(NewYorkheartassociation,NYHA)Ⅲ级,患者一般情况好转出院｡+285d患者于门诊复查,CK-MB5.0ng/mL,超敏肌钙蛋白I73.3ng/L,心脏超声:PCI术后,左室壁稍厚EF65%;心电图:窦性心律ST-T改变｡NYHAⅠ级,且未再发胸痛｡截止至+411d,患者仍在随访中,目前持续服用吲哚布芬100mgbid,替格瑞洛90mgbid,阿托伐他汀20mgqn;心脏超声:PCI术后,左室壁稍厚EF66%;心电图:窦性心律T波改变,未出现新发心血管事件｡患者血常规正常,免疫功能恢复良好,骨髓细胞学提示持续CR,MRD持续阴性,嵌合体为100%完全供者型｡

图2心电图检查结果

图3造影结果

2、讨论

移植后最常见的心血管疾病为冠状动脉粥样硬化性心脏病和心功能不全,移植患者心血管疾病所致死亡风险是普通人群的2倍以上[4]｡长随访研究显示,allo-HSCT后15年心血管事件发生率为7.5%,allo-HSCT后5年冠心病发生率为3.2%~4.1%,心功能不全发生率为1.7%~3.0%｡与普通人群相比,移植患者心血管疾病发病年龄更趋于年轻化,如移植患者发生首次心肌梗死的中位年龄为53岁,而普通人群为67岁[5]｡目前关于HSCT后心血管疾病特别是急性心肌梗死(AMI)的相关报道较少,既往研究报道了5例allo-HSCT后出现心肌梗死的病例,5例患者的起病时间均为移植100d之后(18.5个月~5.0年),并且存在不同程度及部位的cGVHD表现,其中3例患者以胸痛起病,1例为呼吸窘迫,1例为腹痛｡所有患者移植前均无心血管疾病基础,仅1例存在心动过速｡移植后AMI短期死亡风险极高,5例AMI患者中,2例患者经介入治疗后好转,3例在短期(数小时至3周)内死亡(表1)[6-10]｡HSCT相关心血管疾病相较于普通患者诱因更多,发病机制更为复杂｡心血管事件危险因素包括高血压､糖尿病､血脂异常等代谢异常,此外allo-HSCT供/受者年龄､原发病､移植预处理方案､移植相关并发症也是重要诱因[5]｡在HSCT后的前100d内,可能会出现心血管短期并发症,例如心律不齐､心包填塞､急性心力衰竭或心脏骤停;而缺血性心脏病､心肌病､血管疾病等器质性损伤则多见于100d以后的长期心血管并发症[11]｡一项针对1年以上生存期移植患者的队列研究随访了63例合并心血管事件的患者,其中44例(69.8%)发生冠状动脉事件,19例(30.2%)发生脑血管事件,受试者进行HSCT的中位年龄为49岁,发生心血管事件的中位年龄为54岁[12]｡一项对265例allo-HSCT患者随访的单中心临床研究发现,冠状动脉或周围动脉事件的累积发生率在移植后25年内为22%,接受allo-HSCT治疗的患者发生动脉事件的相对风险较自体造血干细胞移植(auto-HSCT)增加7倍[13]｡

不同移植类型之间的短期心血管事件的发生率差异无统计学意义(异体4.0%vs自体4.2%),常见的短期心血管事件有心房颤动和心力衰竭,而其他心血管事件如AMI､中风等的短期发生率不到1%;但从长期来看,allo-HSCT与auto-HSCT相比,恶性心血管事件如AMI(1年内异体1.6%vs自体0.3%;5年内异体3.7%vs自体1.1%;10年内异体6.5%vs自体2.7%)的发生率显著升高,而不同的原发疾病也对发生率产生影响,接受allo-HSCT的MDS患者有最高的心血管事件发生率[14]｡此外,HSCT前的化疗方案,如基于放射治疗的预处理､基于化疗的预处理和HSCT前的合并症也会影响HSCT后心血管疾病的发生[11]｡蒽环类药物导致心血管疾病已经有足够多的临床证据,其毒性与累积剂量直接相关,研究发现蒽环类相关心脏毒性的分子机制与细胞内活性氧､线粒体损伤和DNA损伤导致的功能障碍相关[15]｡在移植前接受胸部放疗的HSCT患者的冠状动脉疾病风险相比正常对照增加了9.5倍[12]｡对于合并器官损伤或基础疾病的患者而言,RIC方案虽然在一定程度上减轻了清髓性预处理(myeloablativecon-ditioning,MAC)方案带来的心脏损伤,但仍有关于美法仑和氟达拉滨等药物使用过程中诱发的心脏功能障碍如心律不齐等报道[16]｡内皮损伤是AMI发生发展的重要环节,其病理生理机制复杂多样,而allo-HSCT预处理方案中局部放疗､化疗药物､抗排异药物如钙调磷酸酶抑制剂的使用均可加剧内皮损伤,在供者干细胞植入时,同种异体反应性活化的细胞毒性T淋巴细胞也可能导致内皮损伤[17]｡

表1造血干细胞移植后出现AMI病例汇总

目前对于移植后心血管疾病的管理重点强调早期筛查及降低危险因素,国际骨髓移植登记组､欧洲骨髓移植登记组及我国HSCT后长期合并症管理专家共识指出,对移植后心血管疾病筛查建议:①每年行心电图或24h动态心电图检查,合并高危因素者可缩短复查间隔;若有新发症状或心电图变化,及时行冠脉CT或冠脉造影检查;②移植前化疗疗程≥5个､移植后有严重合并症者每年行超声心动图检查监测心功能不全;无危险因素者每2~3年进行1次超声心动图检查;③健康生活方式包括规律的锻炼计划和健康饮食计划,严格监测和管理血脂､血压和血糖水平(表2)[5]｡对于ST段抬高型AMI患者而言,PCI是短期内首选再灌注治疗方法,抗血小板治疗是PCI围手术期药物治疗的基础｡国内外多项指南均推荐双联抗血小板治疗,常规为阿司匹林联合1种P2Y12受体抑制剂(包括氯吡格雷和替格瑞洛等);与氯吡格雷比较,替格瑞洛能更快速､强效抑制血小板,降低缺血事件风险,对于AMI患者首选阿司匹林联合替格瑞洛治疗[18]｡本例患者早期PCI术联合替格瑞洛,术后长期阿司匹林/吲哚布芬联合替格瑞洛双联抗血小板治疗,患者出院随访至+411d时无出血及缺血性心血管事件发生,预后良好｡

MDS患者总体预后不良,较高危患者中位生存时间约1.5年,本例患者MDS-EBⅡ合并TP53突变,预后评分极高危,已知TP53突变与MDS快速转化为AML和对去甲基化药物治疗效果有限相关[19],且既往研究建议对于符合移植条件的较高危MDS患者,应尽快直接进行allo-HSCT,不应过度重视桥接治疗[20]｡患者在经过1个周期去甲基化治疗效果欠佳后选择移植｡既往关于AML与MDS患者行allo-HSCT的预处理强度临床研究提示,与MAC相比,RIC方案在降低非复发死亡率､GVHD的同时对总生存率和复发生存率并无明显影响[21-23],结合患者评估情况,我们选择了RIC方案｡因考虑患者合并TP53突变,复发风险较高,为提高移植物抗白血病效应患者减停免疫抑制剂较快,并且持续有轻度皮疹的cGVHD表现,从随访结果看,患者原发病控制良好｡移植后+223d患者出现AMI,我们及时识别患者情况并在多学科治疗协作组支持下予以治疗,心肌总缺血时间决定心肌梗死面积大小从而影响患者并发症及预后,早期进行再灌注治疗恢复冠状动脉血流可缩小梗死面积,降低并发症发生率,改善患者预后[24]｡本例患者两次连续的ACS均在发作后3h内在多学科治疗协作组支持下予以介入治疗,这可能是患者目前恢复情况较好的原因｡患者AMI发生时间与我们筛选的病例存在共同点,均为移植后100d以上,考虑为慢性心血管事件｡本例患者无既往心血管病史,无放疗､蒽环类药物治疗史｡需强调,患者于+68d出现胃肠GVHD,于+219d出现皮肤GVHD,与筛选的病例相似,均存在a/cGVHD情况｡我们考虑本例患者出现AMI的风险因素可能来源于GVHD带来的冠状动脉内皮损伤｡内皮损伤是AMI发生发展的重要环节,其病理生理机制复杂多样,一项研究提出活化的内皮细胞表达的组织黏附分子(VCAM-1､ICAM-1､E-选择素)､细胞因子､血管生成生长因子或循环内皮细胞是内皮细胞损伤的其他潜在替代标志物,这可能与供体来源的细胞毒性T细胞活化相关,并且组织黏附分子的增加早于cGVHD的临床表现[25]｡在供者干细胞植入时,同种异体反应性活化的细胞毒性T淋巴细胞也可能导致内皮损伤,这进一步增加了诱发心血管不良事件的风险[17]｡但我们未对患者开展内皮损伤标志物项目的检测,故本例病例对GVHD导致的内皮损伤程度无法进行定量描述,从而导致GVHD与AMI相关性论证的局限｡但从患者的GVHD临床表现情况以及与既往类似病例的比较发现,针对存在cGVHD的移植后患者,动态监测内皮损伤标志物以及炎症指标的动态变化可能对早期识别患者冠状动脉事件风险有价值｡在ACS患者中,血浆D-二聚体浓度显著升高是判定ACS血栓形成具有重要参考意义的检测指标｡本例患者初次胸痛发作后D-二聚体指标未见明显波动,但冠脉造影提示患者前降支已经存在脂质斑块,形成50%狭窄,内皮损伤所致的斑块形成及破裂可能仍是导致患者AMI的主要原因[26]｡

表2造血干细胞移植后心血管危险因素的管理推荐

综上所述,AMI在allo-HSCT后的患者中的发生率虽然较低,但死亡率高,既往没有基础心血管疾病的患者也可能因移植相关的风险因素而存在较高的心肌梗死风险｡在老龄化社会来临,allo-HSCT高龄患者越来越多的背景下,移植医生必须提高对AMI的认识度｡对合并GVHD的患者进行心血管风险因素排查及血管内皮损伤标志物监测可能对患者冠状动脉事件的早期识别有帮助｡对于移植后AMI患者,多学科协作和个体化治疗是关键｡移植后AMI的风险因素､病理生理机制研究前景广阔,涉及免疫､代谢､血管生物学等多个方向,体外模型的建立及大样本的随机对照临床队列研究仍有较大发展前景｡

参考文献:

[5]中华医学会血液学分会干细胞应用学组.造血干细胞移植后长期合并症管理中国专家共识(2023年版)[J].中华血液学杂志,2023,44(9):717-722.

[18]中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组,中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组,中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会,等.冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识[J].中华心血管病杂志,2021,49(5):432-454.

[20]石威,夏凌辉,胡豫.骨髓增生异常综合征患者最佳移植时机选择[J].临床血液学杂志,2023,36(11):824-827.

基金资助:国家自然科学基金青年项目(No:82100233);湖北省自然科学基金一般面上项目(No:2023AFB723);

文章来源:陈浩然,石威,夏凌辉,等.异基因造血干细胞移植后急性心肌梗死1例并文献复习[J].临床血液学杂志,2025,38(09):738-743.