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羟考酮用于无痛取卵术的麻醉效果及对患者细胞免疫功能的影响

2024-06-19 86 上传者：管理员

摘要：目的评价羟考酮联合丙泊酚与芬太尼联合丙泊酚用于无痛取卵术的麻醉效果及对患者细胞免疫功能的影响。方法选取2021年1月—2021年12月无锡市妇幼保健院中100例行无痛取卵术的女性患者为研究对象，年龄20～40岁，美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级，BMI 18.5～24 kg/m2,随机数字表法分为两组：羟考酮联合丙泊酚组(OP组),芬太尼联合丙泊酚组(FP组)。设定5个时间点：给药前(T0)、手术操作前(T1)、患者苏醒即刻(T2)、苏醒后30 min(T3)及苏醒后1 h(T4),记录前4个时刻患者平均动脉压(MAP)、心率(HR)及血氧饱和度(SpO2)。在T2、T3、T4时刻记录患者静息及用力咳嗽状态下的疼痛数字评分(NRS)。在T0、T2时刻抽取患者外周血，测定CD4+及CD8+T细胞占比及CD4+/CD8+值。记录患者手术及苏醒时间、丙泊酚用量及围术期相关不良事件。结果两组患者各时刻MAP及HR比较差异无统计学意义(P>0.05)。T1时刻，FP组的SpO2(97.2±1.7)低于OP组(98.2±1.0),差异有统计学意义(t=-3.442,P<0.05)。两组患者术后T2、T3、T4时静息状态下NRS及T2、T3时用力咳嗽下NRS差异无统计学意义(P>0.05)。在用力咳嗽状态下，T4时FP组(3.58±0.64)的NRS评分高于与OP组(3.22±0.71),差异有统计学意义(t=2.663,P<0.01)。T2时刻，OP组的CD4+(43±6.2)%、CD8+(22.7±6.1)%均高于FP组CD4+(40.2±7.8)%、CD8+(19.7±6.3)%,差异均有统计学意义(均P<0.05)。两组患者手术时间、苏醒时间、丙泊酚用量、术中低血压、心动过缓、体动情况及术后寒战发生情况比较差异无统计学意义(P>0.05),OP组术中呼吸抑制(χ2=5.005,P<0.05)及术后恶心呕吐(χ2=7.111,P<0.05)发生率低于FP组，差异均有统计学意义。结论羟考酮联合丙泊酚用于无痛取卵可提供更好的术后镇痛，对患者细胞免疫功能影响小，可减少术中呼吸抑制与术后恶心呕吐的发生。

关键词：
不孕症
丙泊酚
无痛取卵术
细胞免疫功能
羟考酮
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近年统计资料[1]显示，我国人群中，不孕症的发病率呈逐年上升趋势，约为10%～15%。超声引导下经阴道提取卵母细胞是辅助生殖技术中一关键步骤，其手术时间较短，但操作中对阴道壁及卵巢的穿刺往往引起患者疼痛与不适[2]。目前，丙泊酚联合芬太尼常用于门诊无痛取卵的镇静镇痛，但患者术中的体动反应、呼吸抑制及术后疼痛屡见发生，对手术操作、患者安全存在较大影响[3]。研究[4]表明，部分不孕症患者存在免疫功能紊乱的情况，并可能是导致其不孕的部分原因之一。而阿片类药物已被公认具有免疫抑制作用，可直接作用于T细胞，抑制其增殖，造成T细胞的减少[5]。羟考酮是一种可同时激动μ阿片受体及κ阿片受体的半合成阿片类药物，可在提供良好的中枢镇痛的同时，有效抑制内脏疼痛[6]。Cui等[7]在与吗啡的比较研究中，认为羟考酮有助于降低患者术后免疫抑制的程度。故本研究旨在比较羟考酮和芬太尼联合丙泊酚镇静下，对患者围手术期血流动力学稳定性、疼痛管理、呼吸抑制及细胞免疫功能的影响，为临床提供参考。现将研究结果报道如下。

1、资料与方法

1.1资料来源

选取2021年1月—2021年12月于无锡市妇幼保健院门诊行无痛取卵术患者100例为研究对象，所有患者均经过充分知情并签署同意书。通过随机数字表法，将患者分为羟考酮联合丙泊酚组(OP组)及芬太尼联合丙泊酚组(FP组),每组纳入50例患者。两组患者的年龄、体质量指数(BMI)、美国麻醉医师协会(ASA)分级及术前1天外周血激素水平(黄体生成素、雌二醇及孕酮)比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。患者纳入标准：①20～40岁女性患者；②BMI为18.5～24 kg/m2;③ASA分级Ⅰ至Ⅱ级患者。排除标准：①预计存在困难气道患者；②存在吸毒或阿片类药物滥用病史或长期服用镇静药物者；③存在慢性心脑血管疾病、呼吸道疾病或肝肾疾病者；④对麻醉药物有过敏病史或不能耐受者；⑤术前存在急慢性疼痛患者。本研究经无锡市妇幼保健院伦理委员会同意(2020-01-0731-24)。

1.2方法

1.2.1麻醉方案

患者术前均至少禁食8 h、禁水4 h,术前30 min静脉输注乳酸钠林格氏注射液500 ml(生产厂家：浙江天瑞药业有限公司，批准文号：H20033783,规格：500 ml)。患者进入手术室后，予以持续心电、无创血压及血氧饱和度监测，面罩吸氧，调整氧流量至3 L/min。根据患者分组，静脉予以芬太尼1μg/kg(生产厂家：宜昌人福药业有限责任公司，批准文号：国药准字H42022076,规格：2 ml∶0.1 mg)或羟考酮0.1 mg/kg[生产厂家：萌蒂(中国)制药有限公司，批准文号：H20170222,规格：1 ml∶10 mg]缓慢推注，30 s推完。1 min后，静脉缓慢予以丙泊酚2 mg/kg(生产厂家：贝朗医疗有限公司，批准文号：H20160352,规格：1 ml∶10 mg),维持剂量为4～6 mg/(kg·h),待患者睫毛反射消失后开始手术。手术过程中，使用Ramsay镇静量表评估，如患者术中镇静不足(Ramsay评分≤4分)或出现体动反应干扰操作，则追加予以丙泊酚0.5 mg/kg,术毕即刻停止丙泊酚输注。术中麻醉实施及管理由一位经验丰富的麻醉医生完成。

表1两组患者一般情况比较

1.2.2观察指标

设置5个时间点：麻醉给药前(T0)、手术操作前(T1)、患者苏醒即刻(T2)、苏醒后30 min(T3)、苏醒后1 h(T4)。①记录T0、T1、T2及T3时刻，患者心率(HR)、平均动脉压(MAP)及血氧饱和度(SpO2)。②记录术后T2、T3及T4时刻，患者静息状态下以及用力咳嗽状态下的疼痛数字评分NRS。③在T0及T2时刻，用肝素真空管采集外周血2 ml,采用流式细胞术检测患者T淋巴细胞亚群，包括CD4+、CD8+及CD4+/CD8+值。④记录术中患者丙泊酚用量，手术时间，术中有无体动情况以及术后苏醒时间。⑤记录患者术中不良事件，包括呼吸抑制(呼吸频率<8次/分，SpO2<90%)、血压降低(MAP<65 mm Hg)或心动过缓(HR<50次/分)。

1.2.3补救措施

如术中出现呼吸抑制，先立即提供呼吸支持，增加氧流量，仍无法改善者改用面罩手控辅助呼吸；如出现低血压，先予以液体补充治疗，仍无法改善时，使用麻黄碱5 mg/次，直至血压上升至正常水平；如出现心动过缓，使用阿托品0.5 mg,对于阿托品无法改善的心动过缓，使用异丙肾上腺素2～4μg/次，至心率恢复正常。

1.3统计学分析

采用SPSS 24.0进行统计分析。分类数据以数量[例(%)]表示，连续变量以均数±标准差

表示。使用Kolmogorov-Smirnov检验对变量进行正态分布检验，并采用t检验或Mann-Whitney U检验对两组患者年龄、BMI、丙泊酚剂量、手术时间、苏醒时间、生命体征数值及相关免疫指标进行比较。采用χ2检验对患者ASA分级、术中术后不良事件发生情况进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组患者生命体征变化

见表2～4。

表2两组患者各时刻MAP变化

表3两组患者各时刻HR变化

表4两组患者各时刻SpO2变化

两组患者在不同时间点的MAP、HR比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。在T1时刻，FP组的SpO2低于OP组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2两组患者术后NRS变化

在静息状态下，两组患者各时刻疼痛评分比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。在用力咳嗽状态下，T2和T3时刻疼痛评分比较差异无统计学意义(P>0.05),在T4时刻，OP组疼痛评分低于FP组(P<0.01)。见表5。

2.3术中术后相关不良事件

两组患者术中出现低血压、心动过缓、体动反应及术后寒战发生人数比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。但在FP组中，较OP组有更多的患者出现了呼吸抑制及恶心呕吐的情况(P<0.05)。两组患者术中、术后不良事件发生情况见表6。

表5两组患者术后疼痛评分变化

表6两组患者术中、术后不良事件发生情况[例(%)]

2.4两组患者外周血T淋巴细胞群变化

两组患者CD4+%及CD4+/CD8+较术前均有显著升高(均P<0.05)。术后OP组CD4%(t=-2.038,P<0.05)及CD8%(t=-2.463,P<0.05)均高于FP组。两组患者术前、术后免疫功能比较见表7。

表7两组患者术前、术后免疫功能比较

3、讨论

丙泊酚作为一种短效的静脉麻醉药，具有起效及代谢快、镇静作用强等优点，被广泛应用于门诊短小手术。但丙泊酚的镇痛作用较弱，单独使用往往无法有效抑制患者术中体动反应，所以本研究考虑在术中联合使用阿片类药物。既往无痛胃肠镜研究[8]发现，联合使用丙泊酚时，羟考酮抑制呛咳及体动反应的ED95为0.1 mg/kg。结合羟考酮和芬太尼的镇痛效价为1∶100[9],故本研究设定羟考酮和芬太尼组剂量分别为0.1 mg/kg及1μg/kg。

芬太尼作为一种高选择性和高脂溶性μ阿片受体激动剂，可迅速通过血脑屏障并起到中枢镇痛的作用。羟考酮是一种半合成的阿片类药物，能同时激动μ阿片受体及κ阿片受体，起效迅速，镇痛时间长[6]。研究[10]表明，羟考酮的镇痛作用主要由κ受体介导，其结合μ受体的内在活性较低。而外周κ阿片受体已被证实是治疗内脏疼痛的靶点，其通过阻断周围疼痛信号，将有效抑制内脏疼痛并将内脏疼痛阈值进一步提高[11]。因此，与μ阿片受体激动剂芬太尼相比，羟考酮可较好的抑制内脏疼痛，而较少出现μ受体相关不良反应。用力咳嗽状态下的疼痛评分被认为可反映患者内脏疼痛的强度。本研究结果显示，在静息状态下，术后两组疼痛情况无差异，但术后1 h,患者用力咳嗽状态下，羟考酮组有更低的疼痛评分，表明其在减少术后内脏疼痛方面具有优势。研究[12]表明，中枢神经系统中μ阿片受体的激活与呼吸抑制及恶心呕吐等不良事件相关。在一项对脑氧饱和度下降的测定研究中，发现芬太尼诱发脑缺氧的能力是羟考酮的100倍，且发生时间更迅速，对治疗带来了较大的时间限制[13]。本研究也同样发现，与羟考酮组相比，诱导后芬太尼组患者血氧饱和度有更明显的下降。恶心呕吐作为阿片类药物的常见不良反应，其发生与女性激素水平及μ受体的激动相关[9],本研究结果显示，两组患者术前激素水平比较差异无统计学意义，但芬太尼组中有更多的患者出现术后的恶心及呕吐。

围手术期中，维持高数量的淋巴细胞对患者预防感染性疾病及术后早期恢复存在重要作用[14]。本文重点研究了CD4+及CD8+T淋巴细胞，其在麻醉期间对患者的细胞免疫起重要作用。CD4+T细胞在识别外来抗原、介导炎症因子和抗感染上起到重要作用，CD8+T细胞则具有免疫抑制作用。CD4+/CD8+T细胞比值的动态平衡有助于免疫功能的稳定，比值的增加，提示免疫功能的增强[15]。相关研究[16]提出，麻醉对免疫抑制的影响因手术强度不同而不同，短小手术后的麻醉影响比大手术小。但不同的手术刺激及麻醉方式及药物对患者所带来的应激反应是各不相同的，在一定范围内，适度的应激反应通过加速新陈代谢及提高自身对外界刺激的抵御力，可增强机体的免疫功能[17,18]。

阿片类药物被认为对患者免疫功能具有抑制性，一方面，通过抑制NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等细胞功能并减少细胞因子产生，从而抑制先天性免疫。另一方面，抑制T细胞介导的适应性免疫，并诱导细胞凋亡[19]。不同分子结构的阿片类药物对免疫功能的影响不尽相同，羟考酮的化学结构是在吗啡结构基础上的轻微修改，其中的C6羰基取代和C7-8单键的存在增加了镇痛效果并消除了免疫抑制[20]。且羟考酮也被证实对NK细胞活性没有任何影响[20]。本研究结果显示，术后羟考酮组CD4+及CD8+均高于芬太尼组，羟考酮对其影响小于芬太尼。

本研究存在一定的局限性。首先，对细胞免疫功能的评价仅局限T淋巴细胞亚群，本研究仅选择了20～40岁，BMI为正常范围(18.5～24)kg/m2的患者。后期可考虑对不同年龄组及不同BMI组的患者行进一步的研究。最后，患者术后评价时间过短且未对其进行孕期及分娩后的长期随访，后期应延长术后观察及评价时间，并加强后期随访，进一步了解及评估患者分娩结局。

综上所述，术中羟考酮联合丙泊酚可提供完善的术中、术后镇痛，减少患者术中呼吸抑制及术后恶心呕吐的发生，虽仍会影响患者术后细胞免疫功能相关指标，但其影响程度小于芬太尼的作用，故其用于无痛取卵是安全且有效的。

参考文献:

[4]苗竹林,宋革,崔蓉,等.流式细胞检测技术在不孕症中的应用[J].广东医学,2021,42(12):1453-1456.

[5]耿仕涛,张尊月,陈欣,等.阿片类药物调节机体免疫系统的研究进展[J].中国药理学与毒理学杂志,2020,34(5):381-388.

[6]徐建国.盐酸羟考酮的药理学和临床应用[J].临床麻醉学杂志,2014,30(5):3.

[8]冯爱敏,何双双,王建伟,等.无痛胃镜检查时丙泊酚对羟考酮有效剂量的影响[J].临床麻醉学杂志,2019,35(8):759-761.

基金资助:江苏省无锡市卫生健康委面上科研项目(MS202055);

文章来源:秦溱,姚飞,朱爱兵,等.羟考酮用于无痛取卵术的麻醉效果及对患者细胞免疫功能的影响[J].中国妇幼保健,2024,39(12):2218-2221.