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基于倾向性评分匹配法分析质子泵抑制剂致白细胞减少的风险因素

2025-08-22 39 上传者：管理员

摘要：目的分析质子泵抑制剂(PPIs)致白细胞减少的相关危险因素，为降低PPIs致白细胞减少风险提供依据。方法采用倾向性评分匹配进行研究，通过医院信息管理系统提取2022年8月至2023年8月在我院使用口服PPIs治疗的2750例患者为研究对象，年龄为18～80岁，根据患者治疗后白细胞减少情况，将其分为正常组2610例，减少组140例。匹配完成后，分析PPIs导致白细胞减少的危险因素。结果倾向性评分匹配成功100对病例，单因素分析显示，患者治疗疗程、累积使用量、用药品种、合并结肠癌、合并胃癌、肝功能、肾功能在两组间的差异具有统计学意义(P<0.05)。Logistics回归分析结果显示年龄、疗程、累积使用量、肝功能异常为PPIs导致白细胞减少的主要危险因素(P<0.05)。结论PPIs总体安全性高，白细胞减少是发生率低的不良反应，临床应对肝功能异常等导致白细胞减少的高危因素重点关注，早期干预，保障用药安全。

关键词：
倾向性评分匹配
消化性溃疡
白细胞减少
胃酸分泌
质子泵抑制剂
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质子泵抑制剂（PPIs）为H＋-K＋-ATP酶抑制剂，通过抑制胃酸分泌，用于等酸相关疾病的治疗，具有抑酸作用强、起效时间短、作用时间长等特点[1-2]。随着口服雷贝拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑等的广泛使用，PPIs的不良反应发生率增高，除了一些常见的不良反应如消化系统不适、感染、微量元素缺少、骨质疏松、心肌梗死风险增加等，PPIs造成的白细胞减少也逐渐被报道。白细胞位于抵御微生物感染的首要防线，能有效杀死入侵的细菌。如果白细胞减少，患者发生医院获得性感染的风险增加，严重时可对患者生命安全造成威胁[3-4]。因此，需要特别关注PPIs导致白细胞减少的发生风险。本研究基于倾向性评分匹配（propensityscorematching，PSM）对该院PPIs治疗导致白细胞减少的风险因素进行分析，可为临床使用该药过程中的安全性监护提供参考。

1、资料与方法

1.1　研究对象　　

采用倾向性评分匹配进行研究，通过医院信息管理系统提取2022年8月至2023年8月在我院使用口服PPIs治疗的2750例患者为研究对象，年龄为18～80岁，根据患者治疗后白细胞减少情况，将其分为白细胞正常组2610例，减少组140例，该研究经本院伦理委员会审核批准（批件号：2023KY214-01）。　　

纳入标准：患者均采用PPIs治疗；临床资料完整；连续治疗2个月以上；以上治疗前1个月未服用抗抑郁、抗焦虑等精神类药物；白细胞减少诊断标准：白细胞计数＜4.0×109·L－1。　　

排除标准：妊娠、哺乳期患者；存在免疫系统疾病；患有恶性肿瘤；神经系统存在异常；患者具有认知功能障碍；合并其他呼吸系统疾病；合并感染。

1.2　方法

1.2.1　资料收集　

对所有患者一般资料进行调查，包括年龄（18～40岁、41～60岁、＞60岁），合并2型糖尿病（是，否），体质量指数（BMI）（＜18kg·m－2、18～23kg·m－2、24～28kg·m－2、＞28kg·m－2），吸烟史（是，否），饮酒史（是，否），合并高血压（是，否），病程（＜10周，10～30周，＞30周），性别（男，女），家族史（是，否），合并抑郁症（是，否），疾病类型（胃食管反流病、胃溃疡、十二指肠溃疡、卓-艾氏综合征），用药品种（奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、艾司奥美拉唑），合并用药（胃黏膜保护剂、促胃肠动力药物）。

1.2.2　倾向性评分匹配　

将白细胞正常组2610例，减少组140例，使用IBMSPSS20.0统计学软件按照1∶1配比进行倾向性匹配，对两组患者的年龄、合并2型糖尿病、BMI、吸烟史、饮酒史、合并高血压、病程、性别、家族史、合并抑郁症、疾病类型、用药品种治疗前白细胞低等临床资料进行配对，以0.1作为匹配容差，差异＜0.1表示变量均衡。对于成功匹配的病例，详细采集病史。

1.3　统计学处理　　

使用软件SPSS20.0对数据进行分析，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（x±s）描述，组间比较采用独立样本t检验；若呈非正态分布则采用Wilcoxon秩和检验；计数资料以百分数表示，组间比较采用χ2检验。多相关变量进行单因素分析，将结果分析中P＜0.05的变量作为多因素条件进行Logistics回归分析，OR值＞1提示该因素可能影响白细胞减少的发生。

2、结果

2.1　患者白细胞减少的基本情况　　

在纳入研究的2750例患者中，发生白细胞减少的比例为5.09%（140/2750）。白细胞计数＜4.0×109·L－1，有85例患者白细胞水平低于3.0×109·L－1。

2.2　倾向性评分匹配　　

如表1所示，共匹配成功100对，匹配前两组患者年龄、合并2型糖尿病、BMI、家族史、用药品种、合并抑郁症对比，差异具有统计学意义（P＜0.05）；匹配后年龄、合并2型糖尿病、BMI、家族史、合并抑郁症均发生变化，两组患者差异无统计学意义（P＞0.05），用药品种未发生显著变化（P＜0.05）。

2.3　倾向性评分匹配后患者白细胞减少的单因素分析　

PPIs导致白细胞减少的可能危险因素包括疗程、累积使用量、平均日剂量、用药品种、合并结肠癌、合并胃癌、肝功能异常、肾功能异常，如表2所示。

表1　两组患者倾向性评分匹配前、后临床资料对比

2.4PPIs导致白细胞减少的多因素Logistics回归分析　　

如表3、4所示，选择单因素分析中P＜0.05的变量作为自变量赋值，将白细胞减少的发生为因变量（未发生＝0；发生＝1），进行多因素Logistics回归分析，结果显示年龄、疗程、累积使用量、肝功能异常为PPIs导致白细胞减少的主要因素（P＜0.05）。

表2　倾向性评分匹配后患者白细胞减少的单因素分析

表3　赋值表

表4PPIs导致白细胞减少的多因素Logistics回归分析

3、讨论

3.1PPIs导致白细胞减少现状　　

PPIs作为抑酸药物，安全有效，在酸相关疾病的治疗中具有重要作用[5-6]。PPIs包括注射和口服两种剂型，口服给药是患者维持治疗的主要形式，使用时间延长，可使不良反应发生率升高，影响患者恢复[7-9]。闫阔等[10]报道研究显示，PPIs治疗后患者白细胞减少率为3.30%，但整体发生率不高，目前缺乏系统研究，受样本量限制，未发现PPIs致白细胞减少的发生规律。本研究中，PPIs口服治疗后白细胞减少发生率为5.09%（140/2750），提示采用PPIs治疗患者具有一定的白细胞减少风险，故分析相关危险因素较为重要。因使用PPIs患者个体差异较大，对危险因素进行分析前需采用倾向性评分匹配法均衡混杂因素。

3.2PPIs导致白细胞减少的危险因素分析　　

在本研究中，给药疗程（OR＝2.912，95%CI：2.462～3.363，P＝0.001）和累积使用量（OR＝3.511，95%CI：2.847～4.175，P＝0.005）为导致白细胞减少的危险因素。患者病程长，使用口服PPIs治疗疗程增加，累积使用量越大。PPIs为小分子物质，在机体内可形成全抗原、半抗原抗体复合物，药物中成分可与白细胞结合，介导机体免疫反应，使细胞受到破坏，且PPIs与代谢产物均可对干细胞造成损伤，抑制骨髓中白细胞的生成，导致白细胞减少；患者病程较长，需长期使用药物治疗，对骨髓前体产生直接毒性，对细胞的增殖产生抑制作用；患者机体内对具有较多的青霉素相关免疫球蛋白G抗体发生免疫介导，可直接损伤患者体内骨髓细胞，使白细胞减少[11]。Gabutti等[12]报道一例肾移植术后患者服用奥美拉唑4个月后出现白细胞减少，停用奥美拉唑后恢复；Dury等[13]报道一例囊性纤维化患者服用奥美拉唑4年出现白细胞减少，停药恢复后因反流性食管炎使用艾司奥美拉唑治疗再次出现白细胞减少。本研究中，倾向性评分匹配后正常组和减少组的病程为（4.11±0.32）d和（6.21±0.73）d，正常组累积使用量为（44.28±5.47）g，减少组累积使用量为（95.14±10.21）g，白细胞减少可能与疗程有关，也进一步说明了疗程对PPIs致白细胞减少的影响的复杂性。患者长期服用PPIs治疗，可使药物的生物利用度升高，导致机体内累积剂量增加，促使其特异性结合血小板表面糖蛋白，引发机体免疫反应，破坏患者血小板，损害患者免疫系统，引发骨髓异质性，促使白细胞减少[14]。

在本研究中，年龄＞60岁也是导致白细胞减少的危险因素之一。匹配前减少组和正常组中大于＞60岁患者人数分别为80、651，随着年龄的增长，机体功能逐渐下降，可影响自身的调节作用，无法修复相关损伤，导致炎症反应，且年龄的增加可使机体内胃部黏膜抵抗力降低，修复力下降，增加胃酸对胃黏膜的破坏，使机体内固有免疫与获得性免疫功能发生改变，导致患者临床症状反复发作，影响治疗效果[15-17]。

3.3　肝功能异常与白细胞减少的关系　　

PPIs口服后吸收迅速，2～4h血药浓度达峰值，生物利用度在50%～90%[18]。血浆蛋白结合率较高（＞90%），在组织中分布较少。在体内均迅速代谢，血浆半衰期多小于2h。主要通过细胞色素P450系统（CYP2C19和CYP3A4）在肝内代谢，经肾清除。PPIs导致的肝功能异常，有研究认为与肝脏P450代谢酶相关。药物在机体内代谢异常，导致药物蓄积，产生毒性反应，造血细胞复制中断，使机体内白细胞减少[19]。如果长期使用PPIs治疗，胃液酸度降低，促使艰难梭菌过度生长，产生毒素，抑制细胞色素氧化酶的分泌，使患者体内谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、乳酸脱氢酶（LDH）水平升高，损伤患者肝功能，机体内肝功能受损，可导致体内炎性反应加重，损伤骨髓造血干细胞功能，影响白细胞的产生，导致白细胞降低。肝功能异常还可对凝血因子的合成造成影响，升高患者出血风险，损伤患者免疫应答，抑制白细胞的活化，使白细胞降低[20]。由于本研究为回顾性研究，部分病历资料不全，单因素分析结果显示，肝功能异常在两组间的差异具有统计学意义，可能会对本研究白细胞减少危险因素的分析结果造成影响。

4、结论　　

综上所述，PPIs导致白细胞减少的影响因素较多，临床需多关注白细胞减少的发生风险，规范使用相关药物，及时进行处理，减少白细胞对患者的危害。对于年龄较大、疗程较长、累积使用量较多、肝功能异常的患者，临床需密切关注患者白细胞减少的发生风险，早期治疗临床并发症，控制临床用药疗程，且白细胞减少后适时停药观察，规范进行治疗，防止白细胞的减少。

临床对于使用PPIs患者进行回顾性研究时，白细胞正常组、减少组之间均衡性较差，混杂因素难排除。倾向性评分匹配根据统计学方法筛选两组患者，使筛选出患者临床资料处于平衡状态，保证出现差异的因素为试验因素，减少临床结果偏倚的发生，使回顾性研究结果接近于随机对照试验。本文纳入较少样本，具有一定局限性，后续应进一步纳入更多的病例，对导致白细胞减少的因素进行更加深入的研究。

参考文献:

[10]闫阔,夏文斌,杨慧鹃,等.质子泵抑制剂致血小板减少症文献分析[J].临床药物治疗杂志,2022,20(4):72-75.

[11]毛娇娇,潘杰.质子泵抑制剂致血液系统不良反应的特点及机制分析[J].中国药物警戒,2019,16(2):119-122.

[14]王丽,于文雯,柳克浩,等.长期使用质子泵抑制剂所致不良反应及机制[J].中国药物经济学,2024,19(4):100-103.

[15]夏文彬,吴海啸,胡阳,等.高剂量甲氨蝶呤治疗骨肉瘤致白细胞降低的风险因素分析[J].中国肿瘤临床,2021,48(20):1047-1051.

[16]韩芙蓉,李彤,宋智慧,等.耳鼻咽喉头颈外科手术患者质子泵抑制剂预防用药合理性及影响因素[J].临床药物治疗杂志,2023,21(8):86-89.

[20]周秀丽,刘宝生,宫凯凯,等.755例质子泵抑制剂致新的和严重的药品不良反应报告分析[J].中南药学,2022,20(4):949-954.

基金资助:2020年度江苏省药学会-恒瑞医院药学基金(No.H2020040);

文章来源:潘玉艳,钱晓丹.基于倾向性评分匹配法分析质子泵抑制剂致白细胞减少的风险因素[J].中南药学,2025,23(08):2439-2444.