增生性瘢痕系指真皮或深部组织损伤或病变后,由新生结缔组织过度增生修复而成的一种皮损,多见于外伤或溃疡或局部炎症性疾病后,为人体创伤或炎症愈合过程的产物〔1〕｡增生性瘢痕病机较复杂,以瘢痕中成纤维细胞明显增生和大量胶原纤维沉积及炎性细胞浸润等为主要病理特点,治疗不及时瘢痕将明显增长,加剧患者局部疼痛､皮肤瘙痒及功能受限,明显降低患者生活质量〔2〕｡目前对增生性瘢痕的治疗多采取综合疗法,以局部注射激素类药物､激光治疗或手术切除等为主,但老年增生性瘢痕患者多伴有基础类疾病,传统治疗方案安全系数不高〔3〕｡白藜芦醇是一种植物类化合物,药理学研究表明白藜芦醇有抗氧化､抗炎及细胞保护作用,前期细胞实验证实白藜芦醇软膏可明显抑制瘢痕成纤维细胞增殖,治疗病理性瘢痕总有效率高达87.80%〔4〕｡转化生长因子(TGF)⁃β1､表皮生长因子(EGF)在促进伤口愈合同时可不同程度地促进瘢痕增生,与增生性瘢痕发生紧密相关〔5〕｡本研究探究白藜芦醇软膏联合曲安奈德注射治疗老年增生性瘢痕的疗效及其对血清TGF⁃β1､EGF水平等的影响｡

1、资料与方法

1.1一般资料选取2021年8月至2023年7月南京医科大学附属常州第二人民医院诊治的65例老年增生性瘢痕患者,平均72.83岁｡纳入标准:①符合增生性瘢痕诊断标准〔6〕;②入院时温哥华瘢痕量表(VSS)评分为7~12分;③瘢痕增生程度为轻中度;④患者及其监护人知情同意本项研究｡排除标准:①近6个月内接受过增生性瘢痕其他形式的治疗;②恶性肿瘤患者;③合并急性心肌梗死､急性心力衰竭､急性脑卒中等急危重症;④合并炎症性疾病或局部感染性疾病;⑤合并严重精神疾病｡随机分为曲安奈德组(n=32)及联合组(n=33)｡两组基础资料无显著性差异(P>0.05),见表1｡本研究已获得医院医学伦理委员会审批通过｡

表1两组基础资料对比(n)

1.2研究方法曲安奈德组局部注射曲安奈德注射液治疗,首先采用生理盐水对局部皮损处进行清洗,碘伏对注射点进行局部消毒,将曲安奈德注射液与盐酸利多卡因注射液以等比例量稀释混匀后,经患者瘢痕底部水平进针注射药物,注射量以局部瘢痕出现发白且略隆起为止,1次/3w,共治疗4次｡联合组在对照组基础上联合白藜芦醇软膏治疗,局部曲安奈德注射液给药方法同对照组,首先制备白藜芦醇软膏〔7〕:电子秤称取硬脂酸100g,单硬脂酸甘油酯75g,白凡士林50g,十六醇､十八醇､羊毛脂各20g,将诸药混合一起加热直至全部融化,保持混合物温度为80℃,另称取冰片9g､三乙醇胺8g､尼泊金乙酯1g､吐温⁃805g､甘油50g,向其中加100ml纯净水,加热直至全部溶解后保持混合液温度为80℃,边搅拌边缓慢加入上述油相中,继续搅拌直至乳化成基质,然后向其中再加入250g白藜芦醇包合物(由本院药剂科制得),搅匀直至室温即得｡经性状､稳定性和皮肤刺激性实验的质量控制后,在患者瘢痕处涂抹上白藜芦醇软膏,涂抹完成后按摩瘢痕处约10min,2次/d,早晚各一次,持续治疗3个月｡两组治疗前后均对瘢痕部位进行拍照留取资料｡

1.3观察指标(1)两组疗效对比,治疗后评估患者治疗疗效,治疗后>90%面积的瘢痕增生明显变软且平整,患者皮肤瘙痒和局部疼痛等症状消失,无功能受限为治愈;疗程结束后60%~90%面积的瘢痕增生变软且平整,患者皮肤瘙痒和局部疼痛明显缓解,无功能受限为显效;治疗后30%~59%面积的瘢痕增生变软平整,皮肤瘙痒和局部疼痛有一定缓解,无功能受限为有效;疗程结束后未达治愈和显效及有效的评估标准或瘢痕增生面积变大或瘢痕隆起更明显等为无效｡总有效为治愈､显效､有效之和｡(2)两组瘢痕增生程度比较,治疗前及治疗后应用温哥华瘢痕量表(VSS)〔8〕评估患者瘢痕增生程度,VSS包含瘢痕色泽(4个分类,0~3分,评分越高表示色泽越深)､血管分布(4个分类,0~3分,评分越高表示血管分布越深)和瘢痕厚度(5个分类,0~4分,评分越高表示瘢痕厚度越大)､柔软度(6个分类,0~5分,评分越高表示硬度越高)4个方面,总分为15分,得分越高预示患者瘢痕增生程度越严重｡VSS信效度较好(Cronbachα=0.819)｡(3)两组皮肤屏障功能比较,治疗前和治疗后采用多功能皮肤测试仪(CK⁃MPA10,德国CK)测定两组患者皮肤角质层含水量､表皮水分丢失量及pH值｡(4)两组皮肤瘙痒及生活质量比较,治疗前和治疗后自制皮肤瘙痒评分,量表包含瘙痒部位和瘙痒频率及瘙痒程度､睡眠质量4个方面,每个条目以0~4分评估,得分越高表示瘙痒程度越严重｡治疗前和治疗后采用皮肤病生活质量指数(DLQI)〔9〕评估患者生活质量,量表包含10个条目,每个条目对应0~3分,评分为0~30分,得分与生活质量呈反比｡(5)两组炎症因子水平比较,治疗前和治疗后采集两组空腹静脉血,常规离心后分离血清低温保存,全自动生化分析仪测定血清白细胞介素(IL)⁃1β､IL⁃6､肿瘤坏死因子(TNF)⁃α｡(6)两组生长因子水平比较,治疗前和治疗后采集两组空腹静脉血,常规离心后分离血清低温保存,酶标仪测定血清转化生长因子(TGF)⁃β1､表皮生长因子(EGF)水平｡(7)安全性分析,对比两组药物皮疹､轻度肌肉萎缩､乏力等不良反应发生情况｡

1.4统计学方法采用SPSS29.0软件进行χ2､t检验｡

2、结果

2.1两组疗效对比治疗后,联合组总有效率明显高于曲安奈德组(90.91%vs68.75%,其中治愈8vs5例､显效13vs10例､有效9vs7例､无效3vs10例;χ2=4.986,P=0.026)｡

2.2GMWW组瘢痕增生程度比较治疗后,两组瘢痕色泽､血管分布､瘢痕厚度､柔软度得分均较治疗前明显降低,且联合组均明显低于曲安奈德组(P<0.05),见表2｡

表2两组瘢痕增生程度比较(x±s,分)

2.3两组皮肤屏障功能比较治疗后,两组皮肤角质层含水量均较治疗前明显升高,且联合组均明显高于曲安奈德组(P<0.05);两组表皮水分丢失量及pH值均较治疗前明显降低,且联合组明显低于曲安奈德组(P<0.05),见表3｡

表3曲安奈德组及联合组皮肤屏障功能比较(x±s)

2.4两组皮肤瘙痒､生活质量比较治疗后,两组皮肤瘙痒得分､DLQI评分较治疗前明显降低,且联合组均明显低于曲安奈德组(P<0.05),见表4｡

表4两组皮肤瘙痒､生活质量､血清生长因子水平比较(x±s)

2.5两组血清生长因子水平比较治疗后,两组TGF⁃β1､EGF均较治疗前明显降低,且联合组明显低于曲安奈德组(P<0.05),见表4｡

2.6两组炎症因子水平比较治疗后,两组IL⁃1β､IL⁃6､TNF⁃α均较治疗前明显降低,且联合组均明显低于曲安奈德组(P<0.05),见表5｡

表5曲安奈德组及联合组炎症因子水平比较(x±s,pg/ml)

2.7安全性分析治疗后两组均未出现明显严重不良反应,其中曲安奈德组皮疹2例､轻度肌肉萎缩､乏力各1例;联合组皮疹､胃肠不适各2例､轻度肌肉萎缩1例｡曲安奈德组､联合组不良反应发生率(12.50%vs15.15%)无显著差异(χ2=0.096,P>0.05)

3、讨论

增生性瘢痕病因与遗传易感性和表观遗传及免疫炎症反应等密切相关〔10〕｡目前增生性瘢痕客观可靠的临床评判方法和防治措施仍是热点问题之一,在治疗方面,多数治疗方法已在过去20年使用中得到了一定效果,但较少有在对照组前瞻性调查中得到支持,甚至部分方法连安全性资料都缺乏〔11〕｡尽管不少新型治疗方法在小样本量研究中早期有疗效,但在大样本的长期随访中尚未得到证实〔12〕｡近年来随着对伤口愈合及增生性瘢痕形成的认识不断加深,新型制剂的研发应用逐步增多,其中白藜芦醇制成软膏的科研成果转化,在多家医疗单位中应用于瘢痕的治疗,获得了较好临床疗效〔13〕｡前期唐志铭等〔7〕研究证实白藜芦醇软膏治疗病理性瘢痕可有效祛除瘢痕,无任何不良反应｡鉴于白藜芦醇软膏治疗瘢痕的有效性和安全性,其在老年增生性瘢痕治疗中或有应用优势｡

本研究中联合组有效率(90.91%)较唐志铭等〔7〕研究中白藜芦醇软膏治疗组的有效率(87.75%)高,说明白藜芦醇软膏联合曲安奈德注射治疗明显提高老年增生性瘢痕患者临床疗效｡VSS为国际上评定瘢痕程度的通用工具,其借助于测试者肉眼观察和手触诊,从瘢痕色泽､血管分布､瘢痕厚度､柔软度4个方面进行测评,可有效评估患者瘢痕增生程度〔14〕｡尽管前期李明鸣等〔15〕､Mavila⁃kandy等〔16〕､Andrés等〔17〕研究均证实,曲安奈德联合皮质激素或激光治疗增生性瘢痕疗效明确,可明显改善患者瘢痕增生程度,但联合皮质激素或激光治疗会增加不良反应发生风险,对于老年患者安全性并不高｡而本研究结果说明,白藜芦醇软膏联合曲安奈德注射治疗老年增生性瘢痕患者在改善患者瘢痕增生程度方面效果优于曲安奈德局部注射｡同时本研究结果初步提示,白藜芦醇软膏联合曲安奈德注射治疗老年增生性瘢痕患者可更有效改善患者皮肤屏障功能,利于患者瘢痕的消退｡此外,本结果显示,联合组皮肤瘙痒得分､DLQI评分明显低于曲安奈德组,前期张黎黎等〔18〕报道也证实曲安奈德注射联合激光治疗增生性瘢痕能够明显提高患者生活质量｡本研究提示,白藜芦醇软膏联合曲安奈德注射治疗老年增生性瘢痕可更有效改善患者皮肤瘙痒症状,明显提高患者生活质量｡本研究联合组在曲安奈德注射治疗基础上联合白藜芦醇软膏治疗,其是在活血化瘀类中草药中提取有效单体白藜芦醇而制成的软膏,治疗瘢痕的疗效明显｡研究表明,白藜芦醇对皮肤的作用主要包括抗氧化､辅助改善皮肤状态､辅助改善皮肤瘙痒､辅助改善皮肤干燥〔19〕｡

机体炎症反应存在双重效应,一方面可通过募集免疫及修复细胞而促进组织损伤的愈合,另一方面可致瘢痕过度增生;研究证实老年增生性瘢痕的发生与炎症因子IL⁃1β､IL⁃6､TNF⁃α等的持续炎症反应作用,导致局部组织进行性损伤和修复等密切相关〔20〕｡而本研究结果说明,白藜芦醇软膏联合曲安奈德注射在老年增生性瘢痕治疗中对机体炎症反应的抑制作用更为明显｡曲安奈德局部注射治疗有一定抗炎作用,具备拮抗皮损局部炎症因子的作用,相关研究也证实其具备明确的抗炎作用〔21〕｡而白藜芦醇软膏有效成分,主要来源于虎杖､藜芦､决明子等中草药植物中的多酚类化合物,有广泛生物学活性和多种药理作用,如抗氧化､抗炎､改善微循环､保护线粒体功能､调节免疫等;研究表明,能通过多种途径抑制细胞增殖,诱导其凋亡,因此起到对抗增生性疾病的作用〔22〕｡白藜芦醇软膏联合曲安奈德注射相互协同,共同发挥抗炎作用,有效抑制老年增生性瘢痕炎症反应,促进瘢痕消退｡细胞生长因子在增生性瘢痕形成中也发挥重要作用,其中TGF⁃β1一方面可产生大量胶原沉积于组织创面;另一方面,趋化巨噬细胞及T淋巴细胞等向创面聚集,参与创面修复,此外增生性瘢痕中胶原的合成与降解不平衡､淋巴回流减少､局部水肿,机体内EGF可激活､修复､再生肌肤底层细胞,加快肌肤代谢,促进胶原的合成,在调节细胞生长､增殖及分化中发挥重要作用〔23,24〕｡而本研究结果说明,白藜芦醇软膏联合曲安奈德注射治疗老年增生性瘢痕可更有效地促进瘢痕的消退｡曲安奈德属于糖皮质激素的代表性药物,可有效发挥抗血管生成､抗成纤维细胞增殖､抗TGF⁃β1诱导性Ⅰ型胶原蛋白表达等作用;可通过减少胶原和黏多糖的合成抑制病变部位炎症反应,并能抑制成纤维细胞生成及胶原酶合成,增加胶原形成,抑制增生加剧〔25〕｡同时联合白藜芦醇治疗,其可降低增生性瘢痕中成纤维细胞中TGF⁃β1的产生,同时其有抗炎和抗氧化和滋润肌肤等作用,有效降低EGF水平,从而明显促进患者瘢痕的消退｡

综上,白藜芦醇软膏联合曲安奈德注射治疗老年增生性瘢痕患者短期疗效较好,安全性高,治疗机制可能与联合用药的抑制炎症因子和生长因子表达有关｡但本研究仍存在部分局限,研究的案例数据偏少,仅对患者短期疗效､瘢痕增生情况和生活质量等进行观察,后续还需展开大数据的远期治疗效果研究｡

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基金资助:中国博士后科学基金项目(2022M720542);

文章来源:常红芹,曹妍,马月红,等.白藜芦醇软膏联合曲安奈德治疗老年增生性瘢痕的临床观察[J].中国老年学杂志,2025,45(15):3644-3648.