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临床药师参与的1例使用白蛋白结合型紫杉醇后致重度肝损伤病例

2020-06-20 1261 上传者：管理员

摘要：本文介绍了临床药师参与的1例使用白蛋白结合型紫杉醇后致重度肝损伤病例,了解白蛋白结合型紫杉醇少见的严重不良反应。经查阅相关文献并结合该病例,应用RUCAM量表,对白蛋白结合型紫杉醇致肝损伤可能的机制及药物性肝损伤的治疗药物进行分析。临床药师应对药物性肝损伤形成科学的判断思维,协助医师选择治疗药物,并加强对白蛋白结合型紫杉醇肝损伤等不良反应的监护,促进药物的合理使用。

关键词：
临床药师
白蛋白结合型紫杉醇
药物不良反应
药物性肝损伤
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1、病例资料

患者女性，53岁，身高161cm，体质量49kg，体质量指数18.90kg·m-2，因“卵巢高级别浆液性癌术后”按期行第三周期化疗。根据卵巢癌治疗相关指南[1,2]，患者卵巢癌术后给予一线化疗方案紫杉醇+卡铂，但因患者经两个疗程化疗后肿瘤标志物CA125下降不满意，第三疗程化疗方案在患者知情同意的情况下更换为白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂。化疗前患者肝肾功能均正常，于2019年5月16日给予注射用紫杉醇（白蛋白结合型）270mg（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：181211AF，规格：100mg/支）与卡铂注射液525mg（齐鲁制药有限公司，批号：BB1J8018，规格：100mg/支），剂量均在正常范围内。化疗同时给予注射用托烷司琼预防恶心呕吐；维生素C注射液、维生素B6注射液补液支持治疗。患者化疗后10d(5月26日）查血生化提示患者肝酶及胆红素明显升高，结果见表1。急诊收入院治疗，患者诉近两日小便黄，食欲尚可，否认腹痛腹胀等其他不适。

入院后体格检查：体温36.3℃，脉搏93次·min-1，呼吸18次·min-1，血压107/65mmHg(1mmHg=133.2Pa），心率93次·min-1。腹平软，无压痛，肝脾肋下未触及，肝肾叩痛（-）。入院诊断：肝功能损害、卵巢癌术后化疗后。

2、肝功能损害治疗过程

患者肝功能损害明显，不排除药物导致可能，完善相关检查，立即行保肝治疗（异甘草酸镁注射液150mgqdivgtt、注射用还原型谷胱甘肽1.8gqdivgtt、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1gqdivgtt），动态监测肝功能、凝血功能等指标变化。患者肝脏肿瘤早期预警三项、甲状腺功能、抗核抗体（ANA）、自身免疫性肝病指标及腹部彩超未见明显异常。

治疗6d后患者肝功能较前有所好转，无特殊不适，要求出院。给予护肝片、熊去氧胆酸片、复方甘草酸苷片出院带药继续口服，门诊复查肝功能进一步好转。患者入院前后的肝功能及INR检查结果见表1。

表1实验室检查结果

3、分析与讨论

3.1药物与药物性肝损伤（DILI）的因果关系

DILI是指人体在药物使用过程中，由于药物或其活性代谢物引起的肝细胞毒性损害或人体对药物及其代谢物的特异质反应所导致的肝脏功能损害或异常，是常见和严重的药品不良反应之一[3]，占整个药物不良反应的10%～15%，也是引起肝功能异常的常见原因[4]。ALT、AST、ALP等常规生化指标被普遍应用于临床DILI检测，近年来又增加了透明质酸（HA）、铁蛋白等项目[5]。但是由于临床疾病及用药的复杂性，多数DILI发生时，药物与DILI之间的因果关系难以确定。

RUCAM量表用于评价和确定药物使用与肝损伤之间的因果关系，有利于确认和发现DILI，是我国《药物性肝损伤诊治指南》（简称《指南》）推荐的用于评估DILI的一种方法[6]。根据《指南》判断该DILI严重程度为重度，根据R值判断该DILI为“肝细胞损伤型”，分别对白蛋白结合型紫杉醇和卡铂在RUCAM量表的“肝细胞损伤型”项下进行评分，其白蛋白结合型紫杉醇评分为9分（极有可能），卡铂评分为7分（很可能），详见表2。

患者需要行下疗程化疗，基于铂类药物为卵巢癌一线化疗的基础药物，再结合上述评分，考虑白蛋白结合型紫杉醇导致患者肝损伤可能性较大。因患者上次化疗后时AST>10ULN，根据白蛋白结合型紫杉醇说明书需禁用该药物[7]；因此临床药师建议更换化疗方案为脂质体阿霉素+卡铂，并密切观察患者肝功能指标及心功能指标。于6月12日给予更换化疗方案为“脂质体阿霉素40mg+卡铂500mg”（卡铂剂量根据此次入院肌酐清除率计算得出，与上疗程基本无变化）。因该次入院患者肝酶仍稍偏高，化疗同时给予甘草酸二胺注射液保肝治疗。化疗结束后6月13日复查肝功能示：ALT70U·L-1↑，AST43U·L-1↑，未见明显异常，继续口服保肝药物共2周至患者肝功能正常。患者定期化疗，化疗方案未再改变，后3疗程均为脂质体阿霉素联合卡铂注射液，临床药师一直关注该患者各指标情况，未再应用保肝药物也无肝酶异常，进一步肯定了患者的肝损伤为白蛋白结合型紫杉醇所致。

表2RUCAM量表在DILI的评估结果

3.2白蛋白结合型紫杉醇的不良反应及导致重度肝损伤的机制讨论

白蛋白结合型紫杉醇是一种新型的紫杉醇制剂，是由紫杉醇和白蛋白结合的纳米微粒。相比传统紫杉醇注射液去除了助溶剂聚氧乙烯蓖麻油，用药前不需进行抗过敏预处理，且缩短了滴注时间。目前白蛋白结合型紫杉醇在卵巢癌及宫颈癌中的应用研究不断增加，其主要不良事件是中性粒细胞减少、血小板减少、感觉神经病变、疲劳、腹泻，严重肝损伤的报告罕见。

该药导致重度肝损伤的不良反应受多种因素的影响，包括药物本身因素和患者因素，具体分为剂量因素，药物相互作用，患者病理、生理状态和基因多态性。一项研究[8]表明，携带多态性CYP3A5*3变异基因型患者发生中性粒细胞减少、恶心、呕吐和腹泻不良反应的风险相对正常人群增加，提示CYP3A5*3的多态性影响了该类药物的代谢。另一项研究[9]显示，CYP2C8*3等位基因可使应用紫杉醇类药物患者罹患2级以上神经毒性的风险增加一倍。一项大鼠实验表明[10]，当紫杉醇血药浓度达到28.5µg·mL-1时，可以诱导体外正常肝细胞发生脂肪变性和坏死，即肝损伤与其血药浓度密切相关。排除使用剂量及药物相互作用因素，考虑患者出现肝损伤的机制一方面可能与其生理状态和基因多态性有关，导致药物分布及释放改变，造成紫杉醇血药浓度一过性过高，进而对肝细胞造成损害；另一方面该药主要经肝脏代谢，少量经肾清除，故肝毒性是使用该药物时不可忽视的一部分。

3.3DILI的治疗药物分析

患者入院后立即给予异甘草酸镁注射液、注射用还原型谷胱甘肽、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸3种药物联合保肝治疗。其中异甘草酸镁注射液属于甘草酸制剂，随机对照研究显示其能较好地降低DILI患者的ALT水平，故国家药品监督管理局已批准急性DILI为异甘草酸镁的适应证，可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI[11]。还原型谷胱甘肽为解毒保肝类药物，可补充内源性谷胱甘肽不足，有助于药物性肝损伤的肝功能恢复。腺苷蛋氨酸是存在于生物体内的天然物质[12]，在肝细胞再生、分化及调节肝细胞损伤应激中发挥重要作用，有报道腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积型DILI有效[13]。李静怡等[14]研究表明，应用2周腺苷蛋氨酸药物治疗能明显降低化疗药物所引起的药物性肝损伤。临床药师认为采用3种药物联合治疗方案合理，3种药物作用机制不同，也均为指南及文献推荐用药。

4、结论

目前白蛋白结合型紫杉醇应用逐渐增多，通过对该病例的分析，了解该药少见的严重不良反应，医师在使用该药物时应提高警惕。临床药师能够对DILI进行科学判断，并协助医师正确选择DILI治疗药物，为该类药物不良反应的处理提供思路。目前对白蛋白结合型紫杉醇致重度肝损伤的发生机制研究尚不全面，尚需进行多病例的深入研究，以降低其不良反应发生率及严重程度。

参考文献：

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[7]注射用紫杉醇(白蛋白结合型)说明书[Z].江苏恒瑞医药股份有限公司,2018.

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[14]李静怡,耿莉.腺苷蛋氨酸对血液病化疗患者药物性肝损伤的预防和治疗[J].肝脏,2010,5(4):273-274.