胃癌是全球常见的高发的恶性肿瘤之一，对于胃癌患者，手术是最根本的治疗方法。吻合口瘘是胃癌切除术后严重的并发症之一，其发病率和死亡率均居高不下。吻合口瘘往往需要较长时间禁食，且严重吻合口瘘并发急性弥漫性腹膜炎常伴有全身炎症反应，使患者肠黏膜受损，营养吸收障碍，细菌移位，从而导致脓毒血症伴多器官功能衰竭[1]。因此，在充分引流、禁食、胃肠减压、液体复苏等治疗基础上，安全、有效的抗感染和营养支持治疗至关重要。针对胃癌术后吻合口瘘并发急性弥漫性腹膜炎的患者，机体的营养状态对维护免疫功能至关重要，营养不良及手术创伤应激导致机体免疫功能受损加重感染，感染又增加机体的分解代谢加重营养不良。合理的营养支持治疗成为控制感染的一个必需条件，不仅能加速吻合口愈合，控制感染，而且能稳定血糖，改善患者的营养状况和免疫功能，减少炎症介质的释放，减轻炎症反应，更能减少术后高分解代谢并保护机体重要脏器[2]。本文主要介绍1例胃癌术后吻合口瘘并发急性弥漫性腹膜炎患者的抗感染与营养支持治疗，并进行药学监护，以期为临床合理用药提供参考。

1、病例介绍

患者，女，70岁，身高160cm，体质量50kg,BMI19.53kg·m-2。因“腹胀、反酸、嗳气1个月”于2019年2月18日入院。患者入院当日早晨出现呕吐，呕吐物为咖啡色胃内容物，伴上腹胀痛、头晕、心悸。胃镜查胃小弯癌，病理活检提示低分化腺癌。于2月23日在全麻下行远端胃大部分切除、Roux-en-y胃肠吻合术，术中置鼻空肠营养管。术后病理示：进展期弥漫型浸润性低分化腺癌。术后第4日患者出现发热，体温38.5℃，伴右上腹持续性疼痛，疼痛逐渐蔓延至全腹部，改变体位不能缓解，于急诊全麻下行剖腹探查、肠粘连松解术。血常规：WBC10.79×109·L-1,NEUT%79.1%；血生化：C-反应蛋白（CRP)174.24mg·L-1，白蛋白（ALB)24.3g·L-1，肝、肾功能正常。既往史：患者无高血压、糖尿病等慢性疾病史。否认食物、药物过敏史。体格检查：体温38.5℃，脉搏100次·min-1，呼吸17次·min-1，血压120/70mmHg(1mmHg=133.2Pa）。神志清楚，精神萎靡，急性痛苦病容。全腹部有压痛，24h胃管引流出140mL草绿色液体，腹腔引流管引流出240mL淡血性液体，余无阳性体征。辅助检查：上消化道造影提示吻合口瘘。腹部CT：腹腔积液，以肝周为主。临床诊断：胃癌术后；吻合口瘘；急性弥漫性腹膜炎；低蛋白血症。

2、主要治疗经过

2.1抗感染治疗经过

患者于急诊全麻下行剖腹探查、肠粘连松解术，术中留取腹腔脓液送细菌培养，术后予以禁食禁水、胃肠减压、腹腔穿刺闭式引流、抗感染、抑酸、抑酶、营养支持等治疗。对于医院获得性腹腔感染，经验性给予头孢哌酮/舒巴坦3gq8h抗感染治疗，补液维持水电解质平衡。3月1日，抗感染治疗第3日，患者体温37.8℃，腹腔引流280mL淡血性液体，继续原方案抗感染治疗。3月2日，患者体温升高至38.3℃，腹腔引流量持续增加，血常规示白细胞（WBC)8.79×109·L-1，中性粒细胞百分比（NEUT%)83.1%，考虑体温升高可能与术后应激有关，继续原方案抗感染治疗，同时抽血送检细菌培养。3月3日，脓液培养回报鲍曼不动杆菌，对亚胺培南等多种抗菌药物耐药，结合本院细菌耐药监测数据，证据级别高，临床药师建议调整头孢哌酮/舒巴坦3gq6h联合阿米卡星0.4gq12h抗感染治疗。3月5日，血培养回报见革兰阳性球菌生长，考虑患者存在肠球菌感染高危因素，予万古霉素1gq12h，待药敏结果回报后调整抗菌药物治疗方案，监测患者肝、肾功能和万古霉素血药浓度。3月7日，药敏结果回报表皮葡萄球菌，对多种抗菌药物均敏感，不能排除污染可能，复查血培养，继续病原学监测。3月9日，患者体温正常，腹腔引流量持续减少，液清。血常规示WBC、中性粒细胞数（NEUT#）正常，NEUT%偏高，目前抗感染治疗有效，万古霉素已用5d，建议停用万古霉素。3月12日，抗感染治疗第14日，患者病情平稳，体温正常，血常规示WBC6.1×109·L-1,NEUT%62.3%，停用抗菌药物。体温和腹腔引流量变化情况见图1。

图1患者体温和腹腔引流量变化情况

2.2营养支持治疗经过

根据患者的病情进展，制订与调整营养支持治疗方案。肿瘤患者住院期间营养支持目标量：热卡104.5～125.4kJ/（kg·d)(1kcal=4.184kJ），氮量0.16～0.24g/（kg·d）。术后第3日给予SPN[预消化肠内营养20mL·h-1+脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液1440mL]。术后第4日，吻合口瘘伴急性弥漫性腹膜炎，肠黏膜受损，为减轻胃肠负担，停止肠内营养，主要由胃肠外途径提供全部热卡[“全合一”营养液配方：50%葡萄糖注射液250mL+5%葡萄糖氯化钠注射液500mL+11.4%复方氨基酸18AA-Ⅱ注射液500mL+20%中长链脂肪乳注射液250mL+丙氨酰谷氨酰胺注射液（50mL:10g)+10%氯化钾注射液30mL+注射用水溶性维生素10mL+脂溶性维生素注射液（Ⅱ）10mL+多种微量元素注射液（Ⅱ）10mL+胰岛素注射液24U]。3月5日，患者开始出现血糖波动4.6～19.9mmol·L-1，波动幅度最大为15.3mmol·L-1，糖化血红蛋白5.9%。血糖波动持续数日，血糖波动幅度变化情况见图2。3月9日，随着患者感染有效控制及胃肠道功能恢复，过渡为肠内营养支持，起始剂量20mL·h-1预消化肠内营养匀速泵入，仍有小幅度血糖波动，调整为糖尿病适用型肠内营养30mL·h-1继续营养支持，血糖控制可，无腹胀、腹泻。伴随原发疾病的好转，患者营养状况恢复，顺利出院。在院期间用药情况见表1。

表1临床药师对治疗药物的干预情况

3、分析与讨论

3.1抗感染治疗方案选择的监护

腹腔感染通常为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肠球菌属和拟杆菌属等厌氧菌的混合感染[3]。患者所行远端胃大部分切除、Rouxen-y胃肠吻合术是腹腔继发感染的原因之一，其他破坏机体屏障的侵入性操作也不能排除，如胃管、引流管等。腹腔重度感染的经验治疗可选用覆盖肠杆菌属和脆弱拟杆菌属的亚胺培南、美罗培南和帕尼培南，怀疑肠球菌属感染加用万古霉素[4]；对于重症继发性腹膜炎推荐亚胺培南0.5gq6h静脉注射；美罗培南和帕尼培南1gq8h静脉注射[5]。在感染治疗之前，术中留取腹腔深部脓液送细菌培养，药敏结果回报多重耐药鲍曼不动杆菌（MDRAB），亚胺培南MIC≥16μg·mL-1，耐药严重。根据《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》推荐[6]，对于MDRAB，根据药敏选用头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦或碳青霉烯类，可联合应用氨基糖苷类或氟喹诺酮类等抗菌药物。

图2血糖波动幅度变化情况

临床药师分析：对于医院获得性腹腔感染，同时检测出耐碳青霉烯类的鲍曼不动杆菌，主要治疗调整为药敏结果MIC值较低的头孢哌酮/舒巴坦与阿米卡星联合抗感染治疗。查阅指南及文献了解对MDRAB、泛耐药细菌（XDRAB）、泛耐药鲍曼不动杆菌（PDRAB）感染国外推荐舒巴坦剂量可增加至6g·d-1，甚至8g·d-1，用药频次为q6h或者q8h[7,8]。该患者头孢哌酮/舒巴坦（2∶1)3gq8h，其中舒巴坦为3g·d-1，治疗剂量偏低，药师建议给予3gq6h；阿米卡星0.4gq12h，符合指南剂量要求。3月5日，血培养回报见革兰阳性球菌生长，考虑患者高龄、病情严重、低蛋白血症等高危因素，给予万古霉素覆盖肠球菌属。3月7日，药敏结果回报表皮葡萄球菌，对万古霉素敏感，结合患者病情，仍有低热，继续使用万古霉素，同时密切监测患者肝、肾功能，根据肝功能指标和肌酐清除率调整药物剂量。

3.2营养支持治疗方案选择的监护

患者术后并发急性弥漫性腹膜炎，处于高分解代谢状态，通过自身组织和蛋白质的消耗获得能量，对外源性底物利用率低，短期形成蛋白质-能量营养不良。临床药师在营养支持治疗过程中及时对其方案进行药学干预，避免不合理的营养配方，使营养支持治疗更为有效。

3.2.1个体化肠外营养处方设计要点

吻合口瘘导致患者体液和营养物质大量丢失，出现电解质紊乱、低蛋白血症、机体免疫力下降等。对于吻合口瘘并发急性弥漫性腹膜炎的患者，早期应采用全肠外营养支持，待全身及腹部情况稳定后尽早过渡到肠内营养支持[9]。

根据《胃癌患者营养支持指南》推荐[10]，全肠外营养支持途径，卧床患者应给予104.5kJ/（kg·d），术后蛋白质目标需要量为1.2～1.8g/（kg·d）。该患者术后卧床，禁食，生理补液量为30～40mL/（kg·d），吻合口瘘导致体液及营养物质丢失过多，补液量也给予适当增加，除去约500mL治疗药物液量，全营养混合液（TNA）液量约1600mL。

肿瘤患者术后高分解代谢反应，自身胰岛素抵抗，机体对外周组织葡萄糖氧化利用下降，糖原分解增加，糖异生作用增强，脂肪成为重要的供能物质，应适当提高糖脂双能源系统中脂肪的供能比例（不超过非蛋白热卡的50%）。胃癌术后胃液的丢失引起蛋白质、脂肪、碳水化合物三大营养物质消化吸收障碍，且吻合口瘘导致营养物质大量丢失，应给予足够的热卡25kcal/（kg·d）和蛋白质1.3g/（kg·d），促进吻合口的愈合和机体恢复。免疫营养素谷氨酰胺（glutamine,GLN）作为一种重要的条件必需氨基酸，是各种细胞生长所必需的物质，需要与其他氨基酸按照一定比例组合才能发挥其免疫增强作用，氨基酸配比不合理导致GLN转化为其他氨基酸形式或者热卡而失去其疗效[11]。当机体处于全身炎症反应、创伤及大手术等应激状态时，淋巴细胞、巨噬细胞等对GLN的需求量增加，需外源性补充维持免疫细胞的正常增殖，危重症肿瘤患者围手术期推荐GLN的补充量不少于0.2g/（kg·d），相当于丙氨酰谷氨酰胺二肽0.3g/（kg·d），但考虑本品不应超过全部氨基酸供给量的20%,TNA中添加丙氨酰谷氨酰胺注射液（规格50mL/10g），维持正常肠屏障功能、降低炎症介质水平，缩短住院时间，改善肿瘤患者的临床结局[12]。

胃肠道切除及改道会引起铁、钙、维生素B12等吸收障碍与缺乏是胃癌手术的特有影响，对患者实施的Roux-en-y吻合术仅为空肠袢的一种单一性代胃作用，其储物功能和抗胆汁反流的效果并不明显，容易引发倾倒综合征，不利于胃肠消化吸收、营养代谢，进一步加重电解质、维生素及微量元素的缺乏。患者术后较长时间禁食，因外源性葡萄糖摄入，机体供能方式由脂肪转变为碳水化合物，合成代谢增加，机体细胞对钾、镁、磷和水的摄取增加。吻合口瘘又进一步导致钾、镁、磷等电解质随体液大量丢失。考虑TNA中脂肪乳的稳定性，按照一价阳离子浓度应小于150mmol·L-1，二价阳离子浓度应小于10mmol·L-1的原则补充电解质[13]。维生素和微量元素是TNA处方中的必需组成部分，围手术期肠外营养支持方案应添加常规剂量的静脉用多种维生素及微量元素[14,15]。

3.2.2营养支持方案的调整策略

吻合口瘘合并严重腹腔感染，宜选用全肠外营养。但长期肠外营养会引起肝功能损害、胆汁淤积、糖代谢异常等并发症，导致营养支持无法继续进一步进行。患者使用肠外营养期间出现血糖波动4.6～19.9mmol·L-1，持续数天，临床药师分析：首先，早期血糖波动与应激状态、疾病严重程度密切相关，应激后炎症与内分泌变化使机体内稳态发生改变，葡萄糖利用下降、糖异生增加以及胰岛素抵抗和不足是应激后糖代谢紊乱的主要原因；其次，肠外营养液中葡萄糖的用量过大（≥200～250g·d-1）、葡萄糖输注速度过快[≥4mg/（kg·min）]超过最大氧化速率，以及聚氯乙烯（PVC）材质输液袋吸附作用导致胰岛素在输注末期发生“突释”效应等，均直接影响患者的血糖水平；最后，使用影响糖代谢的药物，如生长抑素等，输注含有葡萄糖、麦芽糊精等升糖指数高的肠内营养液，也会不同程度影响患者的血糖水平。

综合以上影响因素，在感染得到有效控制，病情稳定后，可适时启动肠内营养支持。患者血流动力学稳定后，早期（48h内）启动肠内营养支持治疗，并逐渐增加喂养量[16]。首先，早期肠内营养不仅有利于维持消化道的正常分泌，促进胃肠蠕动，恢复胃肠道正常代谢功能，而且有利于维持肠黏膜细胞结构和功能的完整性，防止细菌移位。其次，应激状态下的危重症患者，2U·h-1胰岛素单独泵入维持血糖水平基础上，给予预消化肠内营养制剂20mL·h-1匀速泵入，这种小剂量低速滋养型喂养方式不仅可以避免肠内喂养不耐受，而且有利于创伤应激反应的恢复。最后，为进一步稳定血糖，给予糖尿病适用型肠内营养制剂30mL·h-1匀速泵入，患者血糖达到8～10mmol·L-1目标范围[17]。

3.3药物与营养素相互作用

维生素K由摄入食物和人体肠道细菌合成，正常成人很少发生维生素K缺乏，但由于广谱抗菌药物的应用，如头孢哌酮/舒巴坦等，使肠道菌群受到抑制，减少了维生素K的合成[18]；胃肠道切除及改道会引起B族维生素、维生素K、叶酸、铁等吸收障碍；营养不良、长期静脉输注肠外营养制剂因肠道屏障破坏，菌群失调，合成B族维生素、维生素K、烟酸、人体必需氨基酸等和促进铁、锌、镁等双歧杆菌、乳酸杆菌等肠道益生菌减少[19]。总之，因吸收和合成障碍易导致维生素K缺乏，引起出血倾向，严重者引起贫血。应监测患者的凝血酶原时间和含量，需要时额外补充维生素K。相对于维生素K，其他维生素和多种微量元素也应每日给予生理剂量的补充。

4、小结

结合胃癌术后吻合口瘘合并腹腔感染的患者的治疗与分析，提示药师队伍，除了关注药物制剂本身，还应考虑患者自身状况及实验室检查指标包括血常规、血糖等变化，在抗感染方面，根据病原菌种类、药敏结果、感染部位适时调整抗感染方案；在营养支持方面，危重症患者受到运动、消化和吸收功能的限制，积极启动肠内营养，选择合适的肠内营养制剂，同时对在营养支持期间出现的血糖波动进行关联性评价，并提出合理化控糖建议。临床药师积极参与临床抗感染和营养支持治疗，将药学知识和临床经验有机结合，协助临床医师进行个体化给药，在抗感染治疗基础上，提供合理、有效的营养支持治疗方案，提高抗感染药物治疗效果，改善患者机体营养状况，保证患者用药过程安全、有效。

参考文献：

[2]梁海,夏茹楠,曾诚,等.胃癌患者术后并发吻合口瘘伴乳糜性腹水的药学监护1例[J].中国新药与临床杂志,2019,38(1):57-60.

[3]黄仁刚,杨兴祥,喻华,等.腹腔感染病原菌及其耐药性[J].中国感染控制杂志,2015,14(11):761-765.

[4]王宇,赵英,张峰,等.腹部外科术后患者腹腔感染的病原菌分布及耐药性分析[J].中华医院感染学杂志,2016,26(15):3464-3466.

[5]国家卫生计生委合理用药专家委员会.国家抗微生物治疗指南[M].北京:人民卫生出版社,2017.

[6]陈佰义,何礼贤,胡必杰,等.中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[J].中国医药科学,2012,2(8):3-8.

[9]梁海,陈方,张华鹏,等.乙状结肠癌术后吻合口瘘合并高血糖患者的药学监护1例[J].中南药学,2019,17(8):1325-1328.

[10]中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会.胃癌患者营养治疗指南[J].肿瘤代谢与营养杂志电子杂志,2015,2(2):37-40.

[12]中国营养学会临床营养分会.谷氨酰胺在危重症患者中临床应用的专家推荐意见[J].营养学报,2016,38(5):421-426.

[13]中华医学会肠外肠内营养学分会药学协作组.规范肠外营养液配制标准与规范[J].中华临床营养杂志,2018,26(3):72-84.

[14]中华医学会肠外肠内营养学分会.维生素制剂临床应用专家共识[J].中华外科杂志,2015,53(7):481-487.

[15]中华医学会肠外肠内营养学分会.多种微量元素制剂临床应用专家共识[J].中华外科杂志,2018,56(3):168-176.

[17]舒晓亮,谢琪,赵坚,等.国产含缓释淀粉肠内营养液对手术病人应激性高血糖和营养状况的影响[J].肠外与肠内营养,2015,22(3):133-135.

[18]礼希曦,单锦华.老年患者应用头孢类抗生素对凝血功能的影响[J].老年医学与保健,2017,23(4):345-348.

[19]皮丽娜,候艳莹,张维.肠道菌群失调、炎症因子变化、维生素缺乏与肝癌患者根治术后复发的关系[J].现代肿瘤医学,2019,27(17):3078-3081.

梁海,程刚,张华鹏,张鹏程,陈方,潘腾莉,蒋祥德,曾诚.临床药师参与1例术后并发急性弥漫性腹膜炎患者的治疗与分析[J].中南药学,2020,18(06):1060-1064.