代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease,MA SLD）是一种与胰岛素抵抗（IR）、遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，需要同时满足脂肪含量占比>5%，且无大量饮酒史及其他病毒性肝炎等所致脂肪肝的情况。MASLD可发展为肝硬化，并增加相关并发症的风险，如终末期肝病、肝细胞癌和肝移植等[1-2]。MASLD全球患病率已达到25%，是目前最常见的慢性肝病[3]。MASLD的主要发生发展因素是肥胖和IR，其与脂肪组织炎症、脂肪因子分泌障碍、脂肪酸（FA）浓度升高和FA氧化应激密切相关[4-5]。由于IR与2型糖尿病（T2DM）和MASLD的病理生理都有重要联系，所以有学者认为，MASLD可能是T2DM的早期临床表现之一[6]。目前正在开发/批准专门治疗MASLD的药物，而降糖药可能最具前景[7]。

钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2）是一种主要分布于肾小管近端的跨膜转运蛋白，负责肾脏90%以上葡萄糖的重吸收[8]。SGLT2抑制剂是一种治疗T2DM的新型药物，这类药物通过抑制肾脏中葡萄糖的重吸收，引起尿糖和渗透性利尿，从而发挥降血糖的作用，同时还有降低血压、体重、尿酸，改善脂代谢及降低心血管疾病风险和保护肾脏等多种作用，已被批准用于非糖尿病心力衰竭和慢性肾脏病患者[9-10]。目前，达格列净、恩格列净、卡格列净已在我国被批准使用，近期研究显示，SGLT2抑制剂在治疗MASLD中可能产生一定疗效[11]。

1、SGLT2抑制剂治疗MASLD的研究进展

SGLT2抑制剂治疗MASLD的主要机制是降低体重，其通过促进尿糖排出，消耗机体热量及促进脂肪利用和褐变[12]，抑制体重增加。有研究表明，当体重降低超过7%时，可显著减少肝脏脂质蓄积及肝脏炎症反应[13]。

1.1动物模型研究

Chun等[14]在饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis,NASH）小鼠模型中，观察到SGLT2抑制剂可以调节肝巨噬细胞的自噬功能障碍，减轻脂质积累、炎症和纤维化。与对照组相比，NASH小鼠模型的肝细胞内O-linkedβ-n-乙酰基-氨基葡萄糖修饰（o-glcnac酰化）和SGLT2表达上调，炎症标志物升高；与此同时，SGLT2抑制剂通过降低肝脏SGLT2表达和o-glcnac酰化，激活肝巨噬细胞的自噬反应，减轻肝脏的脂质蓄积、炎症和纤维化。肝自噬功能障碍是MASLD的一个重要特征，可引起肝细胞脂质积累、损伤和纤维化[15]。在肝细胞中，细胞内o-glcnac酰化的增加可使乙酰辅酶A羧化酶（ACC）磷酸化（失活），从而抑制AMPK活性[16]，进而降低其下游通路重要转录因子TFEB的活性，抑制肝巨噬细胞的自噬反应[17]。而o-glcnac酰化降低可恢复AMPK/TFEB介导的自噬反应，改善NASH的炎症和纤维化[18]。

在T2DM合并MASLD小鼠模型中，Meng等[19]发现，恩格列净可以通过激活AMP-活化蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（AMPK/mTOR）信号通路，显著增强肝巨噬细胞的自噬反应，进而抑制白细胞介素（IL)-17/IL-23轴相关分子的表达水平，减轻炎症反应，改善小鼠MASLD相关的肝损伤。Li等[20]的研究发现，在高脂饮食（HFD）喂养的T2DM小鼠模型中，达格列净可以激活AMPK，并降低mTOR的磷酸化，也可通过促进乙酰辅酶A羧化酶1(ACC1）的磷酸化和上调脂质β氧化酶酰基-CoA氧化酶1(ACOX1）来减少肝脏脂质积累；此外，达格列净也增加了自噬反应相关标志物LC3B和Beclin1的表达，使P62/Sqstm1水平下降。即达格列净可通过降低脂肪生成酶、诱导脂肪酸氧化酶和自噬反应来改善HFD喂养的T2DM小鼠的肝脏脂肪沉积、抑制肝脏脂肪细胞肥大、修复受损的糖脂代谢及改善胰岛素抵抗。Sestrin2是一种应激诱导的代谢蛋白，通过调节各种应激反应，参与维持代谢稳态[21]。Ma等[22]研究显示，恩格列净可以通过上调Sestrin2，控制AMPK-mTOR通路并抑制肝细胞中的氧化损伤。与对照组相比，恩格列净治疗组HFD喂养C57BL/6小鼠（MASLD模型）和体外肝脏HepG2细胞中的脂质合成相关的脂肪酸合成酶（Srebp-1c、FAS）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ）的mRNA表达水平下降（P<0.05),MASLD相关炎症因子（IL-18、IL-6、IL-1β、TNF-α、MCP-1）的mRNA表达水平也显著下调（P<0.05），抗氧化应激通路中的核因子红细胞2相关因子2 (Nrf2）及其靶基因（GCLC和HMOX1）上调，血脂质过氧化物调节因子（GPX4）的基因表达下调，进而减少了HFD喂养C57BL/6小鼠的肝脏脂质蓄积和炎症因子及促炎细胞因子产生，也减少了脂质过氧化反应，增加能量利用，起到保护MASLD小鼠肝脏功能的作用。Nasiri-Ansari等[23]研究显示，与对照组相比，恩格列净可降低HFD喂养ApoE（-/-）模型小鼠的空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯水平、MASLD活动度评分、脂肪生成酶（Fasn,Screbp-1c和Pck-1）和炎症分子（Mcp-1和F4/80）的表达，也显著降低了内质网应激分子Grp78、Ire1α、Xbp1、Elf2α、Atf4、Atf6、Chop、P62/Sqstm1和Grp94的表达；同时通过增加AMPK磷酸化、减少mTOR和增加LC3B表达，激活自噬反应，以及增加Bcl2/Bax比值，抑制凋亡蛋白酶Caspase-8的裂解，减少肝细胞凋亡。即恩格列净通过促进自噬反应、减轻内质网应激和抑制肝细胞凋亡来减轻ApoE（-/-）小鼠MASLD的进展。在一项基于蛋氨酸和胆碱缺乏饮食喂养的ob/ob小鼠（一种肝纤维化模型）研究中，Shen等[24]发现，恩格列净可以通过下调miR-34a-5p和上调靶向GREM2，抑制转化生长因子β(TGFβ）信号通路，从而改善非酒精性脂肪肝相关的肝纤维化。

1.2临床研究

1.2.1达格列净

Cho等[25]开展的一项多中心、随机、平行的前瞻性研究，用以评价SGLT2抑制剂达格列净和噻唑烷类药物吡格列酮治疗MASLD的疗效，将服用吡格列酮≥12周的患者（53例）随机分为达格列净组（27例）和吡格列酮组（26例）。24周后用体重指数（BMI）、甘油三酯、腰围和γ-谷氨酰转移酶组成的脂肪肝指数（FLI）评价治疗MASLD的疗效。结果显示，达格列净组的FLI[(48.7±23.4)～(42.1±23.9）]显著低于吡格列酮组[（49.0±26.1)～(51.1±25.8),P<0.01]，多因素线性回归分析显示，达格列净组的FLI变化与糖化血红蛋白（P=0.03）和胰岛素水平（P<0.01）呈正相关。DURATIION-8研究是一项多中心、随机、双盲3期临床研究，经二甲双胍治疗效果不佳的T2DM患者（685例）被随机分配到达格列净+安慰剂组、艾塞那肽+安慰剂组和达格列净+艾塞那肽组，分别在第28周和第52周评估其肝脏脂肪变性相关指标，包括FLI、MASLD肝脏脂肪评分（NLFS）、纤维化评价指数（FIB-4）和MASLD纤维化分数（NFS)[26]。研究结果显示，与基线水平相比，上述3组患者的FLI、NFS和NLFS均显著降低，但FIB-4仅在达格列净+艾塞那肽治疗组有所降低。

1.2.2恩格列净

Lai等[27]的前瞻性研究旨在探讨T2DM合并活检证实的NASH患者在常规治疗的基础上加用SGLT2抑制剂是否对NASH组织学有益。9例经活检证实的合并T2DM的NASH患者接受恩格列净25 mg/d治疗24周，治疗结束后再次进行肝活检。结果显示，与治疗前相比，治疗后患者的BMI、腰围、血压、空腹血糖、总胆固醇、γ-谷氨酰转移酶、肝脂肪体积分数、肝脂肪变性、肝气球样变和肝纤维化程度均显著减少（P<0.05）。Hiruma等[28]进行的一项随机、对照、前瞻性试验旨在比较SGLT2抑制剂和二肽基肽酶-4抑制剂对异位脂肪堆积和组织特异性胰岛素敏感性的影响，其中纳入了44例T2DM合并MASLD患者，随机接受恩格列净（10 mg/d）或西格列汀（100 mg/d）治疗12周，最终用质子磁共振波谱（1 H-MRS）测定的肝内脂质含量（IHL）的变化，用1 H-MRS显示肌内和肌外脂质含量，用双能X线吸收测定显示身体的成分，以及用稳定同位素葡萄糖的高胰岛素-正葡萄糖钳夹显示组织特异性胰岛素敏感性。结果显示，与西格列汀组相比，恩格列净组的IHL明显降低，且只有恩格列净组的肝脏胰岛素敏感性显著增加，并与IHL的变化呈显著负相关；即与西格列汀相比，恩格列净能明显改善肝脏脂肪变性，能预防随之出现的肝脏胰岛素抵抗。对于非酒精性脂肪肝的T2DM患者，尽早使用SGLT2抑制剂是可取的。

1.2.3卡格列净

Akuta等[29]进行一项回顾性研究，旨在确定SGLT2抑制剂治疗5年后对合并T2DM的MASLD患者的肝脏组织病理学和临床特征的影响，将纳入的6例MASLD合并T2DM患者给予SGLT2抑制剂卡格列净治疗，分别于治疗前、治疗24周、治疗3年、治疗5年后进行肝活检，结果显示，治疗5年后，肝脂肪变性、肝小叶炎症、气球样变和纤维化分期的评分分别降低了67%、33%、0%和33%；即SGLT2抑制剂对合并T2DM的MASLD患者具有良好的组织学影响。同样，在另一项24例经活检证实为MASLD的T2DM患者的前瞻性研究中，有18例患者经卡格列净（100 mg/d）持续治疗24周后，肝脂肪变性、肝小叶炎症、气球样变和纤维化分期评分分别降低了78%、33%、22%和33%[30]。在一项对17例MASLD和T2DM患者进行的回顾性分析中，使用卡格列净（100 mg/d,n=7）或达格列净（5 mg/d,n=10）治疗24周，经1 H-MRS测量，肝脏脂肪量显著减少（从19%降至9%），肝酶指标（丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶和γ-谷氨酰转移酶）得到改善[31]。

2、SGLT2抑制剂治疗MASLD的可能机制

2.1促进肝脏脂质代谢

MASLD的发病机制是肝细胞脂肪生成和分解功能的失调[32]，其平衡的丧失导致细胞内游离脂肪酸（FFA）的累积和进一步的肝细胞损伤、IR、肝功能恶化、肝脂肪变性，最终进展为NASH、肝硬化和肝细胞癌。在上述研究中，与对照组相比，使用SGLT2抑制剂的MASLD模型小鼠参与脂质合成的基因Srebp-1c、FAS、PPARγ的mRNA表达水平显著降低，而与脂肪酸氧化分解相关的基因PPARα、CPT-1α、MTTP的mRNA表达水平均显著提高；因此，SGLT2抑制剂既可以通过降低肝脏脂质合成，增加肝脂质分解，改善肝脂质沉积；也可以通过促进ACC1的磷酸化和上调ACOX1来减少肝脏脂质积累[20]，进而对MASLD起到治疗作用。

IR是MASLD发生、发展的主要因素，IR可增强胰岛素受体底物1/2(IRS-1/2）的磷酸化，也可通过激活固醇调节元件结合蛋白（SREBP1）选择性地抑制胰岛素的降糖作用，进而促进脂肪重新生成[5]。SGLT2抑制剂可通过增加胰岛B细胞数量、改善B细胞功能、诱导多种来源的胰岛B细胞再生及转化、缓解B细胞氧化应激和上调胰岛基因表达来改善IR[33]，也可以通过降低与脂肪生成、FA摄取和肝脏甘油三酯（TG）分泌的相关基因的表达，改善IR并改善细胞内FFA、总胆固醇（TC）和TG积累，同时还促进脂肪酸β-氧化关键调控基因的表达，进而减少IRS1/2的磷酸化和SREBP1的激活，维持脂质代谢的稳态，阻止MASLD的进展[34]。肝细胞内葡萄糖的增加导致碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）的激活增加，而ChREBP参与葡萄糖转化脂肪的过程，SGLT2抑制剂可以通过其降血糖作用，抑制ChREBP的激活，阻止MASLD的发展过程。综上，SGLT2抑制剂通过降低血糖、改善IR，阻遏MASLD的发生发展。

2.2抗炎、延缓肝脏纤维化

当MASLD患者中肝细胞脂质超载时，过氧化物酶体和内质网中β-氧化的生理途径被上调，从而增加肝细胞活性氧（ROS）的产生[35]，进而使细胞核和线粒体DNA损伤，细胞磷脂膜破坏和细胞死亡。在此过程中，FA被选择性地酯化并聚集在内质网的脂滴中，产生有毒的脂质代谢物，如神经酰胺、二酰基甘油和溶血磷脂酰胆碱，进而导致肝细胞功能障碍（脂毒性）和内质网应激[36]。炎症反应促使肝星状细胞（HSC）活化，而HSC亚群又通过浸润的淋巴细胞和单核细胞、组织内巨噬细胞和受损的肝细胞[37]产生的TGFβ，诱导胶原、α-平滑肌肌动蛋白和结缔组织生长因子的生成[38]，促使HSC分化成产生基质的肌成纤维细胞；同时来源于辅助性T细胞17(Th17）和中性粒细胞的3型细胞因子IL-17也能够激活HSC中的TGFβ信号通路[39]，从而导致肝纤维化和单纯性肝脂肪变性进展为NASH。此外，活化的HSC也会产生TGFβ，促进正反馈，使肝纤维化进一步发展[38]。在上述研究中，SGLT2抑制剂可降低肝细胞o-glcnac酰化[14]，恢复AMPK/TFEB通路[17]和激活AMPK/mTOR信号通路[19]介导的肝巨噬细胞自噬反应，也能增加自噬反应相关标志物LC3B和Beclin1的表达，使P62/Sqstm1水平下降[20]，进而抑制IL-17/IL-23轴相关分子的表达水平[19]；或直接降低MASLD相关炎症因子（IL-18、IL-6、IL-1β、TNF-α、MCP-1）的mRNA表达[22-23]，减轻肝脏炎症反应；也可通过下调miRNA-34a-5p和上调靶向GREM2，抑制TGFβ信号通路，减少肝脏纤维化[24]。综上，SGLT2抑制剂能通过抗炎及减少肝纤维化的作用保护肝脏功能，起到延缓MASLD的作用。

3、总结与展望

SGLT2抑制剂不仅具有降糖、改善IR的作用，而且可以减少肝脂质合成、促进肝脂质分解、抗炎和延缓肝纤维化，能减轻T2DM患者的肝功能损伤，延缓MASLD的进展。但SGLT2抑制剂治疗MASLD的临床疗效及其相关风险还需更深入的基础研究和更多的临床数据。随着SGLT2抑制剂在MASLD中作用机制的相关研究越来越多，SGLT2抑制剂对MASLD的治疗机制会更加清晰，临床应用也会更加完善。

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文章来源:瞿冰雁,杨杨.SGLT2抑制剂在代谢功能障碍相关的脂肪性肝病中的研究进展[J].实用药物与临床,2024,27(07):556-560.