2019年世界卫生组织（WHO）指出，在影响人类健康的十大威胁中，心血管疾病为第二大威胁[1]。据《中国心血管病报告2018》统计，我国是CVD大国，其中冠心病作为一种常见的CVD，其发病率、致残率及致死率均呈持续上升的趋势，已成为我国卫生经济的重大负担[2]。CHD指冠状动脉发生粥样硬化或功能性痉挛改变，使得冠状动脉血管狭窄或堵塞，从而造成心肌缺血、缺氧坏死；心绞痛为CHD最常见的症状之一，并常伴有阵发性、压榨性前胸部疼痛等典型临床表现[3]。目前，硝酸酯类药物是治疗冠心病心绞痛的常规标准药物，以舌下含服硝酸甘油片、舌下喷服硝酸甘油气雾剂为干预的关键措施，已得到国内外相关临床指南的高度认可与推荐[4,5,6]。但该类药物在临床应用中具有易产生耐药性、不良反应较多，甚至可致患者心肌梗死或猝死等问题[6,7]。因此，如何更有效、安全地防治冠心病心绞痛是当前临床研究的热点。

中药气雾剂具有起效快、携带方便、不良反应少等优点，是治疗CVD急危证的有效剂型[8]。宽胸气雾剂由荜茇、细辛、檀香、高良姜及冰片等药材组成。现代药理研究表明，荜茇挥发油能够显著降低高血脂症模型大鼠的血脂水平[9]；细辛挥发油中主要成分甲基丁香酚具有较好的镇痛、抗炎作用[10]；檀香、高良姜均具有抗氧化、抗炎及镇痛等作用[11,12]；冰片能够通过改善心肌梗死模型大鼠的ST段异常抬高、缓解心功能及心肌组织病理损伤、抑制血清心肌酶异常升高、调节氧化应激因子表达等途径而发挥心肌保护作用[13]。有研究发现，宽胸气雾剂在改善心绞痛症状、心电图疗效方面与硝酸甘油相当[14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24]，且部分研究显示出宽胸气雾剂的耐受性更好、不良反应更少[14,15,17,18,19,21,22,23]，但现有研究的样本量较小且结论不一，难以全面反映其疗效与安全性，以致该药在目前CHD合理用药指南中的推荐级别仍较低[6]。基于此，本研究采用Meta分析的方法系统评价了宽胸气雾剂治疗冠心病心绞痛的疗效与安全性，旨在为临床用药提供循证参考。

1、资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型

国内外公开发表的随机对照试验（RCT）。无论是否采用盲法；语种限定为中文和英文。

1.1.2研究对象

所有患者均符合《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》[25]及《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[26]中的相关诊断标准，确诊为冠心病心绞痛。

1.1.3干预措施

两组患者均按照相关治疗指南接受常规治疗[4,5,6]，包括阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板聚集、他汀类药物调脂稳斑、β受体阻滞药控制心率、钙通道阻滞药扩张冠状动脉，并行控制血压、降糖等治疗。当心绞痛发作时，对照组患者舌下含服硝酸甘油片或舌下喷服硝酸甘油气雾剂；试验组患者则舌下喷服宽胸气雾剂。两组患者剂量、疗程均不限。

1.1.4结局指标

(1)心绞痛缓解显效率（3min内）；(2)心绞痛缓解总有效率（5min内）。显效：治疗后3min内（含3min）心绞痛症状消失或基本缓解；有效：治疗后3～5min内（含5min）心绞痛症状消失或基本缓解；无效：治疗后超过5min心绞痛症状才逐渐缓解或无变化，甚至加重；心绞痛缓解显效率=显效例数/总例数×100%；心绞痛缓解总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%[27]。(3)心电图总有效率。显效：治疗后心电图恢复至正常或基本正常；有效：治疗后心电图ST段下降，约恢复到0.05～0.10mV，但未达到正常范围，或倒置T波变浅幅度≥50%或T波直立；无效：心电图较治疗前变化不大或无变化；加重：ST段和T波较治疗前更差甚至出现心律失常；心电图总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%[28]。(4)不良反应（ADR）发生率，主要包括头晕头胀、头痛、心悸出汗、恶心呕吐、乏力、面红等[7];(5)治疗后一氧化氮（NO）水平。

1.1.5排除标准

(1)非RCT，如综述、基础研究、个案报道、系统评价及Meta分析等；(2)重复发表或数据相同的文献；(3)干预措施及结局指标完全不符的文献。

1.2文献检索策略

计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、中国知网、万方数据、维普网、中国生物医学文献数据库等中英文数据库。中文检索式为“宽胸气雾剂”和“硝酸甘油”和“冠心病心绞痛”或“心绞痛”或“冠心病”；英文检索式为“Kuanxiongaerosol”OR“Kuan-xiongaerosol”OR“Kuanxiongaerosol”AND“Nitroglycerin”AND“Coronaryheartdiseaseangina”OR“Anginapectoris”OR“Coronaryheartdisease”OR“CHD”OR“AP”。另以宽胸气雾剂为检索词进行主题词与关键词检索。检索时限均为各数据库建库起至2020年3月20日。

1.3文献筛选与资料提取

由两位研究者独立根据纳入与排除标准进行文献筛选，并交叉核对；若遇分歧，则与第3位研究者进行讨论后协商裁定。提取资料包括第一作者、发表年份、患者例数、年龄、干预措施、疗程、结局指标等。

1.4文献质量评价

采用Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具对纳入文献质量进行评价，包括随机分配方法；分配方法隐藏；实施双盲；结果评价盲目性；结果数据完整性；选择性报告结果；其他偏倚；每项均分为“不清楚”“低风险”“高风险”[29]。

1.5统计学方法

采用RevMan5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度（RR）及其95%置信区间（CI）表示；连续变量采用标准化均数差（SMD）及其95%CI表示。若P>0.1、I2≤50%，表示各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行分析；反之，则采用随机效应模型分析。对结果的稳定性进行敏感性分析。采用倒漏斗图、Eeggr’s检验评价发表偏倚。采用TSA0.9软件进行序贯分析（TSA）。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1文献检索结果与纳入研究基本信息

初检共得到相关文献146篇，经阅读题目、摘要、全文后，最终纳入11篇文献[14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24]，共计1847例患者，其中试验组930例、对照组917例。文献筛选流程见图1，纳入研究基本信息见表1。

图1文献筛选流程

表1纳入研究基本信息

2.2纳入研究质量评价结果

所有研究[14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24]均为RCT;1项研究[17]采用区间随机化分组及分配隐藏的方法，5项研究[14,16,18,23,24]采用随机数字表法或计算机随机分组但未描述分配隐藏的方法，5项研究[15,19,20,21,22]仅提及随机分组但未详细描述分配隐藏的方法；5项研究[14,16,17,19,24]详细描述了病例剔除或退出的理由，其结果数据完整性偏倚较低；1项研究[17]描述了结果评价盲目性；8项研究[14,16,17,19,21,22,23,24]未选择性报告结果；所有研究均不清楚是否存在其他偏倚来源，详见表2。

表2纳入研究质量评价结果

2.3Meta分析结果

2.3.1心绞痛缓解显效率（3min内）

11项研究[14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24]均报道了心绞痛缓解显效率（3min内）。各研究间无统计学异质性（P=0.99,I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图2。Meta分析结果显示，试验组患者心绞痛缓解显效率（3min内）显著高于对照组[RR=1.11,95%CI(1.02,1.22),P=0.02]。

图2两组患者心绞痛缓解显效率（3min内）的Meta分析森林图

2.3.2心绞痛缓解总有效率（5min内）

11项研究[14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24]均报道了心绞痛缓解总有效率（5min内）。各研究间无统计学异质性（P=0.91,I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图3。Meta分析结果显示，试验组患者心绞痛缓解总有效率（5min内）显著高于对照组[RR=1.04,95%CI(1.01,1.07),P=0.01]。

图3两组患者心绞痛缓解总有效率（5min内）的Meta分析森林图

2.3.3心电图总有效率

11项研究[14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24]均报道了心电图总有效率。各研究间无统计学异质性（P=0.94,I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图4。Meta分析结果显示，两组患者心电图总有效率比较，差异无统计学意义[RR=1.02,95%CI(0.97,1.09),P=0.42]（因文献[17]中试验组有189例患者心电图完整，对照组有201例患者心电图完整，本研究剔除了心电图不完整者的数据，只对心电图完整者进行分析，故总例数与表1不一致）。

图4两组患者心电图总有效率Meta分析森林图

2.3.4ADR发生率

8项研究[14,15,17,18,19,21,22,23]报道了ADR发生率。各研究间无统计学异质性（P=0.63,I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图5。Meta分析结果显示，试验组患者ADR发生率显著低于对照组[RR=0.44,95%CI(0.35,0.57),P<0.00001]。

图5两组患者ADR发生率的Meta分析森林图

其中有6项研究[14,15,18,19,22,23]报道了具体的ADR症状，详见表3。由表3可知，两组患者头晕头胀、头痛、心悸出汗、恶心呕吐、乏力、面红等发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。将上述6项研究[14,15,18,19,22,23]进行合并后发现，试验组患者ADR发生率显著低于对照组[RR=0.52,95%CI(0.36,0.75),P=0.0005]。

表3两组患者ADR发生率的Meta分析结果

2.3.5治疗后NO水平

2项研究[22,24]报道了治疗后NO水平，各研究间有统计学异质性（P=0.11,I2=60%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图6。Meta分析结果显示，两组患者治疗后NO水平比较，差异无统计学意义[SMD=-0.08,95%CI(-0.61,0.45),P=0.76]。

图6两者患者治疗后NO水平的Meta分析森林图

2.4敏感性分析

以心绞痛缓解显效率（3min内）为疗效指标进行敏感性分析，在剔除最大权重的研究[17]后，Meta分析结果显示两组患者无显著差异[RR=1.11,95%CI(0.98,1.25),P=0.09]；在剔除最小权重的研究[22]后，Meta分析结果显示试验组显著高于对照组[RR=1.11,95%CI(1.02,1.22),P=0.02]；改为随机效应模型后，结果显示试验组显著高于对照组[RR=1.11,95%CI(1.02,1.22),P=0.02]。这提示心绞痛缓解显效率（3min内）的Meta分析结果稳定性不高，易受到大样本研究[17]的影响，故疗效结果尚需更多大样本的RCT加以验证。

以ADR发生率为安全性指标进行敏感性分析，在剔除最大权重的研究[17]后，Meta分析结果显示试验组显著低于对照组[RR=0.48,95%CI(0.34,0.67),P<0.0001]；在剔除最小权重的研究[19]后，Meta分析结果亦显示试验组显著低于对照组[RR=0.44,95%CI(0.34,0.57),P<0.00001]；改为随机效应模型后，结果依旧相同[RR=0.48,95%CI(0.38,0.61),P<0.00001]。这提示ADR发生率的Meta分析结果稳定性较好，所得安全性结果较为可靠。

2.5发表偏倚分析

以心绞痛缓解显效率（3min内）为指标，采用RevMan5.3软件绘制倒漏斗图，采用Stata15.1软件进行Eegg’s检验，结果见图7、图8。由图7、图8可见，各研究散点主要分布在倒漏斗图的上方，左右两侧对称；Egger’s检验结果显示，t=0.51,P=0.625>0.05。这提示本研究存在发表偏倚的可能性较小。

图7心绞痛缓解显效率（3min内）的倒漏斗图

图8心绞痛缓解显效率（3min内）的Egger’s检验图

2.6TSA分析

以心绞痛缓解显效率（3min内）为指标，设定Ⅰ类错误概率α为0.05，Ⅱ类错误概率β为0.1，因一项研究[17]为低偏倚研究，采用低偏倚信息量（LBIS）得出相对危险度减少率（RRR=1-RR=-12.25%）和对照组阳性事件发生率（CER=46.78%），采用TSA0.9软件计算期望信息值（RIS），并进行TSA分析，结果见图9。由图9可见，累计Z值在纳入第5项研究[18]时已越过传统界值（Z=1.96），纳入第11项研究[22]时（样本量累计为1847例，累计Z值为-2.31）仍未越过TSA界值（当前TSA界值为-2.83）。由于累计Z值未超过TSA界值，总样本量未达到RIS(RIS为3201例），提示心绞痛缓解显效率（3min内）的Meta分析结果可能存在Ⅰ类错误（假阳性），需以纳入3201例患者的临床研究来验证心绞痛缓解显效率的Meta分析结果。

以ADR发生率为指标，设定Ⅰ类错误概率α为0.05，Ⅱ类错误概率β为0.1，因一项研究[17]为低偏倚研究，采用LBIS得出RRR(58.54%）与对照组CER(23.78%），采用TSA0.9软件计算RIS，并进行TSA分析，结果见图10。由图10可见，累积Z值在纳入第2项研究[15]时已越过TSA界值（当前TSA界值为1.96），纳入第3项研究[17]时（样本量累计为838例，累计Z值为5.24）已经超过RIS(RIS为304例）。这提示现有患者例数可证实ADR发生率的Mete分析结果，无需增加样本量即可得出较为可靠的结论。

图9心绞痛缓解显效率（3min内）的TSA分析图

图10ADR发生率的TSA分析图

3、讨论

中医将冠心病心绞痛归为“胸痹心痛”“厥心痛”范畴[30]。《金匮要略讲义》中明确指出，“阳微阴弦”为胸痹的基本病机[31]。杨卫平等[32]认为，冠心病心绞痛病机为“正虚为本，寒凝、气滞、血瘀与痰阻致胸中阳气闭塞不通”，推崇温通法为基本治则，贯穿胸痹治疗的全过程。刘龙涛等[33]以祖国医学为基础，结合现代临床实践，总结了芳香温通法治疗冠心病心绞痛的独特疗效和优势，为宽胸气雾剂、冠心Ⅱ号方等药物的进一步研究提供了理论基础。

宽胸气雾剂由《古今医鉴》中的古方哭来笑去散[34]化载而成，由荜茇、细辛、檀香、高良姜、冰片组成。方中，荜茇、檀香为君药，以芳香开窍、辛温散寒；高良姜、细辛为臣药，以温中行气、通脉止痛，君臣相互配伍以增强辛温通脉、行气止痛之效；再辅以冰片为佐使，取其辛散，反佐辛凉，共奏芳香温通、行气止痛之功效[17]。早期临床研究表明，宽胸气雾剂可快速缓解心绞痛，且疗效与硝酸甘油相当[35,36]。现代药理研究发现，宽胸气雾剂能够有效降低心肌缺血模型小鼠的乳酸脱氢酶、血清肌酸激酶及肌酸激酶同工酶活性，改善心肌缺血病理状态，且不影响心率、血压，安全性较好[37]。此外，宽胸气雾剂还能够改善冠心病心绞痛患者的心肌缺血症状，提高心脏功能及运动储备能力[38]。

本研究结果显示，试验组患者心绞痛缓解显效率（3min内）、心绞痛缓解总有效率（5min内）均显著高于对照组；两组患者心电图总有效率、治疗后NO水平比较，差异均无统计学意义；试验组患者ADR发生率显著低于对照组。这提示宽胸气雾剂可能会提高冠心病心绞痛患者的疗效，且安全性较好。敏感性和TSA分析结果均显示，宽胸气雾剂治疗冠心病心绞痛的疗效证据不确切，但安全性证据确切，故所得疗效结论尚需扩大样本量进一步验证。

本研究的局限性如下：（1）纳入文献质量不高，且均为国内研究，研究方法及标准未完全统一；（2）纳入文献样本量较小，疗程、用药剂量不尽相同；（3）纳入文献缺乏对稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛的分析，可能会对结论造成一定的偏倚；（4）纳入文献数量较少，且未检索到相关灰色文献，易造成假阳性结果。故本研究所得结论尚需更多大样本、多中心、高质量的RCT加以证实。

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