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炎症性肠病合并肌少症的发病机制研究进展

2020-08-29 395 上传者：管理员

摘要：炎症性肠病是一种慢性、复发性的非特异性肠道炎症性疾病。肌少症是炎症性肠病的常见并发症之一，可降低患者生活质量，增加其住院率、手术率及术后并发症发生率。肌少症的发生、发展与炎症性肠病在进程上一致，且两者相互影响，相互作用。炎症性肠病发生肌少症的机制目前尚不明确，除疾病的消耗和缺乏运动之外，还可能与营养不良、慢性炎症及肠肌轴等相关。合适的运动疗法、营养素补充及针对性的药物治疗可促进患者肌肉质量和功能的恢复，有望改善患者的生活质量和预后。

关键词：
发病机制
干预
炎症性肠病
综述
肌少症
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炎症性肠病（IBD）主要包括2种易复发的免疫介导慢性胃肠道疾病：溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。研究显示，中国UC和CD患病率分别高达11.6例/（10万人·年）和1.4例/（10万人·年）[1,2]，且有逐年升高的趋势。肌少症是指进行性、广泛性的骨骼肌量减少、肌力下降及骨骼肌功能降低综合征。近年来，IBD患者的骨骼肌量减少及其与不良结局的相关性正日益受到临床关注[3]。本文就IBD患者发生肌少症的流行病学、机制、诊断、干预及临床结局的研究进展综述如下。

1、流行病学研究

迄今为止，有关IBD患者肌少症发病率的研究并不多，确切的流行病学资料需要大样本临床数据分析。根据已发表的11项研究，1280例IBD患者中约42.2%发生肌少症[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14]。其中，CD和UC患者的肌少症发病率分别为59.6%(n=389)[3,5,10,15]和26.8%(n=168)[5,11]。仅1项研究分析了外科手术后IBD患者肌少症的患病情况，其发生率为42%(n=72)[13]。ADAMS[14]研究发现，男性IBD发生肌少症概率为68%，女性为32%，差异有统计学意义（P<0.001），与CUSHING[12]的研究结论（男性IBD发生肌少症概率为81%，女性为48%）相似，提示男性IBD发生肌少症概率更高。此外，年龄对人群肌少症的影响结果也并不一致。ZHANG[4]研究发现，发生肌少症患者中位年龄较低，而PEDERSEN等[7]研究则发现IBD患者中发生肌少症者中位年龄明显增加（56.8岁vs.40.5岁，P<0.0001）。但由于研究的数量及纳入的样本量偏少，关于IBD合并肌少症患者的人口统计学特征尚无定论。

2、肌少症对IBD患者临床结局的影响

BAMBA[13]研究发现，肌少症是CD患者肠切除手术的预测因素，而亚组分析发现，在未行手术的CD患者中，合并肌少症患者生存率低于未合并肌少症患者（P=0.001）。ADAMS[14]的研究结果则表明，在超重患者[体重指数（BMI）≥25kg/m2]中，肌少症与需要手术之间存在显著相关性（P=0.002），但肌少症组和非肌少症组在住院时间上并无差异。CUSH-ING[12]研究结果表明，肌少症患者不仅住院率更高（56.1%vs.28.0%,P=0.02），需要接受结肠切除术的概率也更高（17.5%vs.4.0%）。无独有偶，来自我国江苏南京的一项研究也发现，合并肌少症的UC患者行结肠切除术的概率更高，且肌少症和低骨骼肌指数（SMI）是患者高Mayo评分的重要预测指标[5]。

PEDERSEN等[7]发现，合并肌少症的IBD患者住院时间更长，重症监护病房（ICU）入住率和术后并发症（如感染、术后败血症及深静脉血栓形成等）发生率更高。肌少症与Clavien-Dindo评分大于或等于Ⅳ级的并发症发生率存在明显相关性（P=0.005）。与之相似的是，ZHANG[5]研究表明，与未合并肌少症的IBD患者比较，肌少症患者的Clavien-Dindo评分大于或等于Ⅲ级的并发症发生率更高（15.7%vs.2.3%,P=0.027）。多变量分析显示，肌少症和SMI下降与术后主要并发症的发生相关（P=0.023）。由此可见，肌少症可显著增加术后主要并发症的风险。

综上所述，无论是CD患者还是UC患者，肌少症与较高的住院率、手术风险及术后主要并发症发生率等不良临床结局有关。

3、IBD患者发生肌少症的机制

IBD患者合并肌少症的发生机制目前尚不明确。研究表明，营养因素、炎症和肠肌轴假说等与肌少症发生、发展的病理过程有关。

3.1营养因素

营养不良是IBD患者发生肌少症的重要原因之一。IBD患者往往存在不同程度的饮食受限及能量摄入不足。肠道病变不仅降低肠上皮转运和吸收功能，还可引起肠腔内慢性失血和蛋白质丢失。这些能量的代谢失衡，均可造成患者的营养不良，促进了肌少症的发生、发展[6]。一项关于氨基酸合成代谢反应的研究证实，支链氨基酸（BCAA）的负氮平衡与肌肉减少和瘦体重（FFM)Z值降低密切相关[16]。DAVIES[17]研究发现，儿童CD患者在餐后0、20min时呈BCAA正氮平衡，但在餐后60min时则转为负氮平衡，而健康对照组在这些时间点始终呈正氮平衡。餐后出现的负氮平衡可能为CD患者肌肉质量下降提供了合理解释，但仍需要研究进一步的机制来验证这一发现。

3.2炎症

IBD患者长期处于一种慢性炎症状态，其特征是促炎信号通路的激活、细胞因子的异常产生和急性期反应物的合成增加等[18,19]。促炎信号通路，尤其是IGF-1-Akt通路对促进细胞因子如核因子-κβ（NF-κβ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6(IL-6）的释放具有重要作用[20,21]。急性期蛋白和炎症细胞因子TNF-α、干扰素-γ（IFN-γ）和IL-6等可通过激活转录因子NF-κβ和泛素蛋白酶体系统，直接参与肌肉消耗、干扰肌生成[20]。IBD患者在慢性炎症状态下，肌肉生长抑制素显著激活，通过上调转录因子Smad2/3和抑制Akt信号通路，合成萎缩素第一型基因和泛素连接酶MuRF1，从而诱导肌肉中的蛋白降解，加速肌少症的发生[21]。此外，还有研究发现IBD相关的肠道黏膜炎症可导致肌细胞内线粒体功能发生改变，引起蛋白质合成代谢减少和分解代谢增加，从而导致患者肌肉量减少[8]。

3.3肠肌轴假说

研究表明，肠道菌群的组成能影响骨骼肌的合成代谢和功能，而运动可能是肠道菌群组成的调节剂，与肠道菌群的多样性有关[22]。故有人提出了肠肌轴假说，认为肠肌轴可能调节肌肉蛋白沉积和肌肉功能[23]。肠道菌群失调在IBD患者中常见。目前已有研究证明，肠道菌群失调会降低饮食蛋白质和某些氨基酸的生物利用度。如色氨酸主要参与调节炎症和促进肌肉蛋白合成，其生物利用度降低可促使骨骼肌人胰岛素样生长因子-1(IGF-1）和瘦素水平下降，从而导致蛋白合成代谢水平下降[24,25]。此外，肠道菌群的代谢产物-短链脂肪酸（SCFA）具有多种有益的代谢活动，如调节全身炎症、改善胰岛素敏感度和减少肠道通透性等，最终通过调节全身蛋白合成代谢/分解代谢平衡来影响骨骼肌蛋白的沉积[23]。MORGAN[26]研究发现，IBD患者的肠道菌群失调，SCFA水平随之下降，导致骨骼肌分解代谢增加和肌肉质量降低。肠道微生物群和骨骼肌病理生理学之间的关系非常复杂，未来仍需进一步研究以阐明其相关机制。

4、肌少症的诊断

目前已发表的研究中，肌少症的诊断主要采用第三腰椎计算机断层扫描法（CT）和生物电阻抗法（BIA)[10]。亚洲肌少症工作组制定的肌少症诊断标准包含以下3项：（1）用生物电阻抗法测试SMI，男性小于7.0kg/m2，女性小于5.7kg/m2；用双能量X射线吸收（DXA）测量四肢骨骼肌指数（ASMI），男性ASMI小于或等于7.23kg/m2，女性ASMI小于或等于5.67kg/m2；比较CT扫描图像第三腰椎层面骨骼肌面积总和除以身高的平方值，男性小于或等于52.4cm2/m2，女性小于或等于38.5cm2/m2）。（2）握力，男性小于26kg，女性小于18kg。（3）日常步态速度小于0.8m/s。满足第一项和后两项的其中一项即被诊断为肌少症[27]。

5、IBD患者合并肌少症的干预

目前针对IBD患者的肌少症干预研究仍然相对缺乏。已知的肌少症干预策略包括非药物疗法和药物疗法，前者包括运动治疗和营养治疗。

5.1运动疗法

肌少症与IBD患者活动水平下降有关。我国一项纳入4000例的队列研究证明，适当运动对预防肌肉减少有益[28]。运动治疗最常用的是抗阻训练，可以通过增加肌肉IGF-1和肌源性调节因子表达，从而改善肌肉质量。户外锻炼亦对改善肌肉强度和功能有效，同时还可避免维生素D的缺乏。HO-LIK[29]研究结果表明，运动可降低IBD患者疾病活动程度和住院率。此外，AL-JAOUNI[30]研究发现，运动可能是超重/肥胖CD患者的有效干预措施。因此，对于大部分IBD患者来说，在专业人士指导下进行的运动疗法可能是一种安全有效的干预措施。

5.2营养治疗

营养不仅与IBD发病和复发有关，也在肌少症的治疗中发挥了重要作用[31]。蛋白质的补充尤为重要，有助于改善肌肉萎缩、肌力降低。现阶段改善肌少症的营养方案包括补充特殊氨基酸（如亮氨酸）、α-亚油酸和β-羟基-β-甲基丁酸等，但目前缺乏在IBD中的应用研究[32,33,34]。还有研究显示，维生素D和鱼油可改善IBD合并肌少症患者的疾病活动程度和营养状况[35]。另有一项研究发现，对于合并肌少症的IBD患者，术前接受肠内营养者比未接受者并发症发生率更低（6.5%vs.28.6%,P=0.045），提高术前的血清清蛋白水平亦可降低术后主要并发症发生率[4]。因此，合理的营养管理对改善IBD患者的预后有重要临床意义。

5.3药物治疗

目前，针对IBD合并肌少症的药物研究尚不多见，但积极缓解IBD的病情有利于改善肌少症。例如，英夫利昔单抗可通过降低患者的促炎因子水平，从而减轻患者肠道炎性反应和改善肌少症。SUBRAMANIAM[21]对19例CD患者进行了回顾性研究，结果显示使用英夫利昔单抗治疗25周后，右侧小腿肌肉体积从1505cm3增加到1569cm3(P=0.010），右侧小腿肌力从184.8Nm增加至213Nm(P=0.002）。目前，治疗肌少症的药物还包括睾酮、胰岛素样生长因子-1等，但尚缺乏其在IBD肌少症患者中的应用研究。

6、小结

综上所述，IBD与肌少症关系密切，相互影响，相互作用，对患者预后及生活质量有很大影响。尽管IBD合并肌少症的研究在近年来取得了一定进展，但目前仍处于初级阶段，未来的研究可能包括优化基于运动的治疗，或是探索以营养、生活方式因素和药物为重点的其他策略，从而提出更有效的治疗方案，提高患者身体功能并改善其生活质量。

黄姗姗,吴江.炎症性肠病合并肌少症的研究进展[J].现代医药卫生,2020(16):2486-2489.