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脑胶质瘤相关性癫痫的诊疗及预后研究进展

2020-08-29 207 上传者：管理员

摘要：脑肿瘤是一种致命性疾病。脑肿瘤相关性癫痫临床比较少见，但是在神经胶质瘤中则相当常见。其根据受累位置不同会出现各种临床表现，进而对患者生活、工作、学习产生重大影响。若患者在儿童期发病，甚至还会影响其认知功能的发育。因此，早发现、早诊断、早治疗对患者而言非常重要。作者回顾了既往文献资料中有关神经胶质瘤癫痫发作的临床表现、药物和手术疗法、生物标志物、预后及预后预测因子等的研究进展，讨论了抗癫痫药物的预防性使用及研究的未来方向。

关键词：
治疗
生物标志物
癫痫
神经胶质瘤
综述
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脑肿瘤相关性癫痫临床上较常见。神经胶质瘤占恶性脑肿瘤的81%，癫痫发作的主要肿瘤病理类型为神经胶质瘤，尤其是低级别胶质瘤（LGG），会严重影响患者生活[1]。在众多神经胶质瘤患者中，LGG（少突胶质细胞瘤/少星形胶质细胞瘤）最常出现癫痫发作。

1、临床表现

颅内肿瘤的临床表现可因其病理类型、发生部位不同发生较大差异，其相同特征有：（1）颅内压增高，约占90%以上脑瘤患者中会出现。（2）局限性病灶症状，主要取决于肿瘤生长的部位。（3）癫痫发作，在胶质瘤中常见，以额叶最为多见，在高达60%的多形胶质母细胞瘤病例中，癫痫发作是主要的临床表现[2]。（4）进行性加重病程。

1/3的脑膜瘤患者有癫痫发作，大量研究数据表明，癫痫发作的发生率取决于肿瘤所在部位、分级和类型[3]。癫痫发作的脑肿瘤几乎都是幕上肿瘤，且绝大多数为脑叶肿瘤，以颞叶最多见，其次是额叶、顶叶和其他皮质。肿瘤类型主要为神经胶质瘤，其次是胚胎增生性神经上皮肿瘤。肿瘤分级主要是低级别，而高级别肿瘤（Ⅲ、Ⅳ级）较为少见。良性肿瘤患者更常见于首发癫痫发作，而恶性脑肿瘤更常见于癫痫的延迟发作，其频率较LGG低，且更少见神经功能缺损和颅内压增高表现。有研究报道，46%～90%的Ⅱ级胶质瘤患者在术前出现癫痫发作，而Ⅲ级和Ⅳ级胶质瘤患者癫痫发作发生率分别为42%～71%和29%～52%[4]。

根据脑肿瘤的生物学不同，癫痫也有不同的表现形式[4]。有研究表明，脑肿瘤癫痫发作类型主要是部分发作，包括简单部分发作、复杂部分发作和部分继发全身性发作；而根据良恶性不同，其脑电图也会有表现不同，局灶性癫痫样放电更常见于良性肿瘤，局灶性和弥漫性慢波最常见于恶性肿瘤[5]。

有研究报道，癫痫发作在儿童肿瘤中约占10%，很少伴有局灶性神经系统体征，甚至约有2/3的儿童患者以癫痫为首发症状[6]，影响儿童的认知功能发育；发作年龄越小、持续时间越长、术前药物使用越多、受累脑叶越多、全身广泛性发作会导致儿童智力评分越低[7]。

胶质瘤相关癫痫的治疗通常需要手术及药物治疗双管齐下，目前学界仍在评估胶质瘤患者使用新型抗癫痫药的获益情况，也在探索新型的治疗方法。

2、药物治疗

关于抗胶质瘤相关性癫痫药物的疗效尚未得到充分证明，考虑使用类固醇和化学疗法治疗神经胶质瘤，避免酶诱导剂可作为一种首选策略。左乙拉西坦由于药物与药物之间的相互作用极小，加之具有可观的疗效及良好的安全性，被作为首选药物[8]。

对于神经胶质瘤患者，因其复发风险高，建议在首次癫痫发作后开始抗癫痫药治疗[9]。有研究提出，抗癫痫药物可能具有一定的抗肿瘤作用，布立西坦和拉考酰胺在体外研究中已显示出对神经胶质瘤细胞的抗肿瘤作用[10]；丙戊酸可同时抑制神经胶质瘤的生长和癫痫发作，可能也有抗肿瘤作用，此外还提示可延长胶质母细胞瘤患者的生存期[11]。但也有报道称，左乙拉西坦和丙戊酸都没有在神经胶质瘤的预后中获益[12]。因此，对于抗癫痫药物是否能够抑制肿瘤尚需进一步试验论证。

对于长期无癫痫发作的患者，权衡LGG癫痫发作复发的风险是指导癫痫用药的重要指标。具体抗癫痫药物的减量及停药标准仍需进一步研究讨论。KOEKKOEK等[13]提出，长期无癫痫发作史的癫痫患者可能获益于降阶治疗，需通过与患者进行透明讨论并权衡风险和收益后再做决定。

3、预防性使用抗癫痫药

美国神经病学会实践指南提出，对于没有癫痫发作的脑肿瘤稳定患者及出现药物不良反应患者，应在术后第1周后逐渐减少抗癫痫药的使用量。考虑到有效性证据稀少，不建议在初诊脑肿瘤的患者中预防性使用抗癫痫药物。在342例胶质瘤手术患者中，有无接受预防性药物使用的患者间围手术期癫痫发作无差异[14]，提示术后预防使用抗癫痫药物对术后癫痫的控制率并无明显获益。

4、手术治疗

脑肿瘤相关癫痫因其病因及耐药性，加之外科手术疗效较好，因此建议进行早期手术干预。一项128例LGG患者研究数据结果显示，手术切除后80%患者实现了对癫痫的有效控制[15]。胶质瘤手术的主要目的是优化肿瘤结局，而切除的程度与癫痫发作的控制情况相关。采用有创脑电图监测引导下进行病灶切除，可将患者附加风险降至最低。一项研究将108例LGG患者分为2组，一组仅接受全切术，另一组接受有创脑电图监测引导下的病灶切除，试验证明，是否进行有创脑电图监测与癫痫发作的控制情况相关[16]。

与传统的栅格电极阵列比较，立体脑电图可以识别神经胶质瘤附近的结构是否为癫痫发作灶，采用激光间质治疗（LITT）可以对那些难以通过开放手术接近的较深结构进行消融[17]。

5、术后早期癫痫发作

术后早期癫痫发作发生在手术的第1周内，约有25%的患者出现早期癫痫发作。目前认为，早期癫痫发作与许多因素有关，但其机制尚无定论，可能与LGG周围区域γ-氨基丁酸（GABA）的异常水平和谷氨酸水平升高相关。在492例患者（其中338例患有神经胶质瘤）的回顾性研究中，抗癫痫药物未显示出对术后早期癫痫发作的改善作用[18]，因此，抗癫痫药物在治疗术后早期癫痫复发方面无明显收益，但可能与肿瘤的某些临床因素相关。

某些生物标志物可能对癫痫复发有预测作用。研究表明，异柠檬酸脱氢酶突变、ATRX基因突变、染色体1p/19q杂合性缺失、O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化、p53的过度表达等所有这些分子标志物对术后癫痫控制可能具有预测价值[19]。通过回顾147例高级别胶质瘤患者的术后癫痫发作情况发现，MGMT启动子甲基化，DNA修复酶和表皮生长因子受体（EGFR）的表达与术后癫痫发作显著相关[20]，进一步明确分析术后预测因子及正确掌握生物标志物的预测价值，对临床诊疗极具指导意义。

6、肿瘤复发和癫痫发作

脑肿瘤术后5年内约有1/3的患者复发癫痫，其中有一半患者癫痫复发出现在最初的6个月内。成人脑膜瘤和LGG人群中停用抗癫痫药物后，癫痫复发率为10%，如果长期癫痫发作控制较好的患者（包含使用或未使用抗癫痫药物）出现癫痫的复发或恶化，高度提示肿瘤的进展或复发[21]。

7、化学疗法和放射疗法对癫痫发作的控制作用

替莫唑胺是神经胶质瘤的主要化疗药物，与癫痫发作频率减少有关。在接受替莫唑胺治疗的104例LGG合并癫痫发作患者中，约40%的患者癫痫发作频率显著降低[22]。

在放射治疗后，即使核磁共振成像（MRI）检测未见肿瘤缩小，癫痫发作频率也会显著降低，提示放射治疗可能具有抗癫痫作用，可能与MGMT启动子甲基化的低表达与对化学疗法、放射线反应性更高有关，采用该治疗方法可能提高患者生存率[23]。胶质瘤的放射治疗已被Ⅲ级循证医学推荐，用于改善接受次全切除术患者的癫痫情况。

8、癫痫发作可能的机制及预后

脑肿瘤的治疗包括两个方面。一方面是尽量减少癫痫发作，最优结局是达到癫痫完全控制；另一方面是延长患者的生存期。目前，普遍认为脑肿瘤相关癫痫由多种因素引起，如肿瘤微环境中的代谢紊乱、占位效应、遗传生物标志物的改变等。ROBERT等[24]发现，癫痫发作可能是因为神经胶质瘤中编码半胱氨酸/谷氨酸转运蛋白基因表达增高，进而谷氨酸水平上升。谷氨酸兴奋毒性与癫痫发作、肿瘤生长有关，并可能导致生存期降低[24]。而突变的异柠檬酸脱氢酶1是神经胶质瘤中的重要分子标记，可产生2-羟基谷氨酸，其结构类似于谷氨酸。异柠檬酸脱氢酶1突变会显著增加胶质瘤患者术前癫痫发作的可能性，且2-羟基谷氨酸会增加皮质神经元的放电率，为癫痫发作提供了可能[25]。另一项研究表明，氯化钾共转运蛋白（KCC2）的活性受损，影响与抑制性GABA有关的氯化物通道，也可能与神经胶质瘤的癫痫发作增加相关[26]。以上标志物对术后癫痫的发生具有一定的预测意义，但具体机制仍需进一步研究讨论。

上述发现可能为神经胶质瘤相关性癫痫的靶向治疗提供新的机制，引导多靶点疗法的发展，为神经胶质瘤相关的术前术后癫痫治疗提供参考。

高婷婷,董亮,曾可斌.脑胶质瘤相关性癫痫治疗及预后的研究进展[J].现代医药卫生,2020(16):2577-2580.