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自身免疫性脑炎的临床特点及影响预后的危险因素

2020-06-24 414 上传者：管理员

摘要：目的:分析自身免疫性脑炎的临床特点及影响预后的危险因素。方法:收集40例AE患者临床资料，分析该病的发病特点，并采用Logistic回归分析影响预后的危险因素。结果:本研究纳入5类AE患者，共40例(男19，女21)，年龄2～68岁，高峰期16～30岁，中位确诊时间达24.5d，合并肿瘤者5例(12.5%)，主要临床症状包括精神行为异常(55%)、痫性发作(65%)、头痛(35%)、认知功能下降(32.5%)、意识模糊(27.5%)等。治疗方面，14例仅使用小剂量激素，10例采用单纯激素冲击，16例采用激素冲击+丙种球蛋白/免疫抑制剂的联合方案。血清和脑脊液致病抗体滴度均与初始病情严重程度有关(P=0.014、0.043)。出院时，26例(65%)患者短期预后良好。随访结束时，30例(75%)患者长期预后良好。脑脊液异常、进ICU、脑脊液抗体滴度升高是短期预后不佳的独立危险因素(P=0.024、0.037、0.047)，而年龄>60岁、认知功能下降、气管插管是影响长期预后的独立危险因素(P=0.027、0.026、0.017)。结论:AE以青少年为主，临床表现多样，致病抗体滴度与初始病情严重程度有关。脑脊液抗体滴度是反映短期预后的重要因素，与长期预后无关。

关键词：
N-甲基-D-天冬氨酸受体
临床特点
脑炎
自身免疫性
长期预后
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2007年，美国学者Dalmau等[1]发现在畸胎瘤患者中存在神经元表面抗体，这些患者具有精神异常、认知下降、癫痫等症状，且对激素治疗反应较好。近期，各种抗体类型的自身免疫性脑炎报道越来越多[2,3,4]。本文总结40例AE患者的临床特点，报道如下。

资料与方法

一般资料收集2013年1月～2017年1月在华中科技大学同济医学院附属同济医院诊治的40例AE患者。包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎31例、抗γ-氨基丁酸B型受体脑炎5例、抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白脑炎3例、抗接触蛋白相关样蛋白2脑炎2例，以及抗谷氨酸受体脑炎1例，其中有2例为多重抗体阳性，分别为LGI1抗体+CASPR2抗体阳性1例，LGI1抗体+GABABR抗体阳性1例，所有患者均符合国际AE诊断路径标准[5]。本研究已获得医院医学伦理委员会的批准，患者知情并签属同意书。

资料收集收集患者的一般情况、临床症状、脑膜刺激征、脑脊液检查、自身抗体、脑电图、头颅影像学资料、合并肿瘤与否、并发症、血清和脑脊液中NMDAR抗体、GABABR抗体、LGI1抗体、CASPR2抗体、AMPA1抗体、AMPA2抗体共6种常见自身抗体检测结果(采用欧蒙间接免疫荧光试剂盒，No:FA112d-1005-1)，确诊时间为发病至诊断明确所用时间。脑脊液检查异常是指细胞数、蛋白质、糖含量中任意1项指标不在正常值范围内。入院时，采用改良Rankin评分量表评估患者病情严重性，mRS评分4～5分定义为初始病情严重。预后评估方面，mRS评分≤2分定义为预后良好。

治疗及随访14例患者使用小剂量激素(甲强龙80mg以内)，26例采用激素冲击(甲强龙500mg以上)治疗，其中10例采用单纯激素冲击治疗，另外16例采用激素冲击联合丙种球蛋白[0.4mg/(kg·d)×5d]或免疫抑制剂(环磷酰胺、硫唑嘌呤或他克莫司)治疗方案。本研究中位住院时长为23d，出院时26例预后良好，14例预后不佳。出院后电话及门诊随访，随访时间(18.2±6.1)个月，至随访结束时，30例达到良好预后，10例预后不佳，其中死亡2例，死因均为伴发全身严重感染。

统计学处理采用SPSS17.0统计软件包，符合正态分布的计量资料以表示，不符合正态分布的采用中位数(四分位间距)表示。计数资料采用频数和构成比(%)表示，采用χ2检验。将P<0.1的指标带入多因素logistic回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一般情况:40例(男19，女21)AE患者，发病年龄2～68岁，平均(33.9±18.4)岁。AE发病高峰为16～30岁，在41～45岁存在另1个小高峰。常见症状有痫性发作，精神行为异常、头痛、认知下降、意识模糊等。NMDAR抗体脑炎精神行为异常的发生率较高，GABABR抗体脑炎癫痫及认知功能障碍的发生率较高。

临床特点有14例患者脑膜刺激征阳性，23例患者存在脑脊液异常;影像学上有28例存在异常病灶，多数位于边缘系统，表现为颞叶、枕叶、岛叶及海马区异常信号;25例脑电图波形异常，主要以慢波增多为主;9例患者出现痫样放电。在合并其他自身抗体检测方面，3例合并有甲状腺球蛋白抗体升高(>115IU/mL),3例合并抗核抗体阳性(1:320),1例合并水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)抗体阳性(1:10),1例合并髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体阳性(1:1)。10例患者出现低钠低氯血症，5例患者合并有肿瘤，分别为畸胎瘤、肺早期腺癌各2例，垂体瘤1例。治疗期间因意识障碍恶化进入重症监护病房(ICU)11例，见表1。

表140例AE患者临床资料

抗体检测所有患者均行血和脑脊液抗体检测，统计发现:血和脑脊液抗体滴度均与初始病情严重程度有关(P=0.014、0.043)，见表2。

表2抗体滴度与初始病情严重程度之间的关系(例)

预后因素分析将出院时恢复情况作为短期预后的评判标准，将最后随访结果作为长期预后的指标。分析发现:进ICU、脑脊液抗体滴度升高、脑脊液异常是影响患者短期预后的独立危险因素。而影响患者长期预后的因素包括:年龄>60岁、认知功能下降及气管插管，见表3～6。

表3患者短期预后与临床资料的相关性分析

表4影响患者短期预后的多因素分析

表5患者长期预后与临床资料的相关性分析

表6影响患者长期预后的多因素分析

讨论

AE是由抗体介导的新型脑炎，其中NMDAR抗体脑炎的发病率最高，研究最为普遍[6]。美国加利福尼亚脑炎项目表明，在青年脑炎患者中，AE的比例已经超过单纯疱疹病毒性脑炎，成为最主要的病因[7,8]。本研究探讨影响AE预后的相关因素及疾病的转归特点。

本组患者从发病到确诊的中位时间为24d，跟国内其他地区的报道相比有轻微的优势[9]，这可能与AE在我院逐渐被重视有关。本组合并肿瘤者仅5例，Huang等[10]报道了33例抗NMDAR受体脑炎，只有3例伴有肿瘤，均远少于国际上的报道[11,12]。提示国内人群可能伴发肿瘤率低，不同于国外人群。

血清和脑脊液的神经元表面抗体检测是诊断AE的关键，2016年的国际诊断路径指南明确指出了脑脊液抗体检查的重要性[5]。抗体能否反映疾病的严重程度及预后，目前还存在较大的争议。有研究者认为:抗体阳性仅能够用于诊断，不能反映疾病的严重程度及预后[5]。本研究发现血清和脑脊液的抗体滴度与初始病情严重程度存在相关性，且脑脊液抗体滴度还可以反映疾病的短期预后。国外研究表明:经治疗后抗体滴度的下降预示着良好结局[12,13,14]。早期进行AE抗体的检测十分重要，有助于疾病诊断和协助判断病情。

当前，国际上报告AE的好转率达到75%以上[15]。本研究中60%患者恢复良好，经过(18.2±6.1)个月随访后，好转率上升至75%，接近国际平均水平。在随访期间AE经过积极治疗，在后期存在一个自然恢复的过程，出院后在维持基本免疫治疗的情况下，仍有4例继续好转，获得良好预后。Titulaer等[11]观察了501例NMDAR抗体脑炎的预后，在发病后的18个月内，病情都可以持续好转。Turkdogan等[16]报道了1例发病3个月后开始使用免疫治疗的NMDAR抗体脑炎患者，经治疗后仍然能取得良好效果，病情在6个月内好转速度最佳，在用药24个月内依然维持好转的状态。HUANG等[17]发现NMDAR抗体脑炎的癫痫发作具有自限性，长期服用抗癫痫药物并不是必需的。结合上述国内外研究及本文研究结果，推测AE在某些情况下具有一定自愈特性。

有研究随访了96例NMDAR抗体脑炎患者，其中有11例死亡，发现使用何种免疫治疗策略与患者的死亡率没有关系[9]。也有研究发现，激素联合血浆置换的效果优于单独使用激素[11,16]。有报道指出，免疫治疗的及时性非常重要，发病早期使用免疫治疗能够带来更好的预后[11,18]，且疾病初期进行免疫治疗能够降低复发率[19,20]。一项关于青少年NMDAR抗体脑炎的研究发现，发病初期病情轻重是能否完全康复的预测指标[21]。本研究中疾病短期预后多由病情严重程度决定，脑脊液抗体滴度可以影响短期预后。目前，长期预后与年龄>60岁、认知功能下降、气管插管等因素有关，未发现抗体滴度与长期预后具有相关性。

在早期应及时完善脑脊液及抗体检测，进行免疫治疗。在后续随访期，认知障碍是我们不可忽视的因素[22]。应重点关注年龄大、有认知功能下降及气管插管的患者，维持基本的免疫治疗，尽可能提高生活质量。

本研究样本量偏少，有关结论需要更大规模的临床研究来证实。

参考文献：

[4]任海涛,崔丽英,关鸿志,等.不明病因脑炎中抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的筛查诊断[J].中华神经科杂志,2014,47(2):119-122.

[6]王芙蓉.抗N-甲基-D天冬氨酸受体脑炎[J].内科急危重症杂志,2016,22(3):167-170.

[8]朱纪玲,黄梁江,郑彩凤,等.感染相关的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的临床特点分析[J].内科急危重症杂志,2018,24(1):8-11.

黄梁江,朱纪玲,严雅维,刘茂,熊永洁,张苏明.自身免疫性脑炎的临床特点与预后分析[J].内科急危重症杂志,2020,26(01):29-33.