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肝硬化食管胃底静脉曲张出血二级预防的相关诊疗技术及现状研究

2020-08-29 551 上传者：管理员

摘要：肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血是门静脉高压症常见的并发症，病死率较高。随着内镜技术、药物应用及经颈静脉肝内门体分流术等诊疗技术的不断发展，肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血及再出血得到了更加有效的治疗。该文主要探讨目前肝硬化食管胃底静脉曲张出血二级预防的相关诊疗技术及现状。

关键词：
二级预防
内镜下治疗
经颈静脉肝内门体分流术
综述
肝硬化
食管胃底静脉曲张出血
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约50%的肝硬化门静脉高压症患者会发生胃食管静脉曲张[1]。肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血是肝硬化失代偿期最危险的并发症，其发病进展凶险，病死率高。对于因门静脉高压导致食管胃底静脉曲张破裂出血的患者，有30%～50%概率在1d内再次发生出血，1年内该概率可增加至60%～80%。若患者未接受治疗，约60%的患者会在首次出血后1～2年内发生再出血。胃静脉曲张在门静脉高压症患者中的患病率为5%～33%，出血率低于食管静脉曲张，但其出血量往往较大，病死率可达45%[2]。首次食管、胃底静脉曲张破裂出血停止后，1～2年内再次出血的发生率为60%～70%，病死率高达33%[3]。因此，预防食管胃静脉曲张再次出血至关重要。目前肝硬化食管胃静脉曲张出血的二级预防主要包括内镜下治疗（内镜下套扎术、内镜下组织黏合剂注射术、内镜下硬化剂注射术）、非选择性β受体阻滞剂（NS-BB）、经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）、外科手术治疗等。本文将针对以上治疗措施的优缺点进行综述。

1、内镜下治疗

内镜检查是消化道静脉曲张及其出血诊断的“金标准”[2]，能在镜下治疗急性出血、预防再出血。目前，临床用于肝硬化食管胃静脉曲张出血二级预防的内镜下治疗手段主要包括内镜下套扎术、内镜下硬化剂注射及内镜下组织黏合剂注射。内镜下套扎术主要用于食管静脉曲张，其方法是利用弹性橡胶圈结扎曲张静脉的根部，阻断局部血流使其缺血、坏死，以达到止血及预防再出血的目的。套扎术操作较为方便，其不足是套扎圈脱落、术后再出血率较高。内镜下硬化剂注射主要用于食管静脉曲张，其原理是将硬化剂注射至曲张静脉内，损伤其血管内皮，形成血栓导致曲张静脉闭塞，以达到预防再出血的目的。目前，临床上应用的硬化剂主要包括无水乙醇、5%油酸氨基乙醇及聚多卡醇等。硬化剂治疗的主要不良反应包括大出血、感染、异位栓塞等。内镜下硬化剂注射存在其他并发症如穿孔、纵隔炎等，可能会导致50%的患者死亡[4]。研究指出，内镜下套扎术后再出血率及并发症发生率明显低于硬化剂注射，提示在二级预防方面，套扎治疗比硬化剂治疗更加有效[5]。在总治疗费用方面，套扎术比硬化剂治疗的平均费用更少。胃底曲张静脉相较于食管曲张静脉更大，且形态更不规则（串珠样、迂曲样等），内镜下套扎术很难将胃底曲张的静脉完全吸入套扎圈中，术后套扎圈更易提早脱落引起致死性大出血[6]。因胃底曲张静脉直径较为粗大，硬化剂注射往往不能形成完全栓塞的血栓，预防再出血不理想，故内镜下填塞治疗主要用于胃底静脉曲张。其原理是将组织胶注入曲张静脉内，使血液迅速凝固、闭塞血管以达到预防再出血的目的。但研究指出，其远期再出血率较高，同时该项治疗手段存在异位栓塞、排胶溃疡出血、感染等并发症风险[7]。总体来看，内镜下治疗具有操作方便、经济成本较低、安全性较高、患者耐受性较好、止血效果尚可等优点，目前作为肝硬化食管胃底静脉曲张出血二级预防的一线方案[3]。但内镜下治疗无法从源头上解决门静脉高压的问题，与TIPS相比，术后再出血率较高[8]，患者可能需要接受多次内镜下治疗，长期生活质量可能会受到影响。

2、NSBB

NSBB可减少门静脉血流量，从而降低门静脉压力，其在食管胃底静脉曲张出血的一级预防和二级预防中占有相当重要的地位[3]。目前，临床常用的NS-BB主要有普萘洛尔、卡维地洛等[9]。卡维地洛作为新一代β受体阻滞剂，不但能通过阻滞β受体从而降低门静脉压力，还能通过阻断α1受体使得肝内血管阻抗下降，能更好地降低门静脉压力，提高预防出血的疗效。相较于普萘洛尔，卡维地洛在对心肌收缩力、心率等方面的影响更小[10]。有研究指出，卡维地洛可作为NSBB预防曲张静脉出血（特别是一级预防）的替代方案，是对普萘洛尔无应答患者的首选[11]。

目前，推荐NSBB联合内镜下套扎术或内镜下硬化剂注射联合应用于食管胃底静脉曲张破裂出血的二级预防[3]。对于肝功能Child-Pugh评分大于9分的患者，使用NSBB可能使进入肝脏的血流量减少，从而进一步加重肝脏功能损伤。NSBB是否能应用于肝硬化晚期出现顽固性腹腔积液的患者，目前仍存在争议。研究表明，在肝硬化晚期合并顽固性腹腔积液的患者中使用NSBB会降低患者的生存率，对于该类患者NSBB应作为使用禁忌[12]。目前尚无相关高质量随机对照试验及荟萃分析作为理论支持，因此对于上述患者，是否应该使用NSBB应该慎重考虑。

3、TIPS

TIPS是一项微创手术，其通过颈静脉在肝内静脉与门静脉之间放置支架，形成分流，以降低门静脉压力，在消除食管胃底静脉曲张程度、预防再出血等方面均有较好疗效。目前，TIPS主要用于肝功能为Child-PughC级、无外科手术指征的肝硬化食管胃底静脉曲张患者[3]。全球已有多篇随机对照试验研究对比了TIPS与内镜下治疗（包括内镜下套扎术、内镜下硬化剂注射、内镜下组织黏合剂注射）的疗效。研究指出，相比于内镜下治疗，TIPS能明显降低术后再出血率，但两者总病死率无明显差别，且TIPS术后肝性脑病发生率较内镜下治疗明显升高，这可能与过去TIPS多使用金属裸支架有关[13]。研究表明，裸支架术后狭窄率较高，术后1年支架狭窄率约为53.8%，术后2年支架狭窄率约为63.6%[14]。反复的支架狭窄及堵塞增加了TIPS术后肝性脑病的发生率。目前认为，支架狭窄主要有以下原因[15]:(1)TIPS术后从门静脉流入的高速血流刺激结缔组织增生，形成假性内膜使支架狭窄；（2）支架植入后随着时间流逝，肝内组织会不断向支架内生长，造成支架阻塞；（3)TIPS术中可能损伤肝内胆管引起胆汁外渗，胆汁刺激引起血管内血栓形成，从而导致支架狭窄。近年来，覆膜支架的应用显著改善了术后支架再狭窄的情况，主要机制是支架的覆膜材料能减少假性内膜增生，阻断胆汁渗漏，减少肝组织向支架内生长，从而提高了支架的中远期通畅率[16,17]。目前覆膜支架主要包含聚四氟乙烯覆膜支架（PTFE）、新型膨体聚四氟乙烯（ePTFE）覆膜支架（Viatorr支架）、小肠黏膜下层（SIS）等。研究表明，覆膜支架组的1、2年支架通畅率均高于裸支架组（68.5%vs.46.2%、56.0%vs.36.4%)[14]。YANG等[18]的一项荟萃分析表明，与裸金属支架比较，覆膜支架术后长期支架通畅率更高。但目前而言，相较于传统金属裸支架，学界对于覆膜支架是否能降低术后肝性脑病发生率的结论仍未统一[19]，关于覆膜支架术后肝性脑病发生率是否高于内镜下治疗、覆膜支架与金属裸支架两者术后性脑病发病率是否显著不同等问题，需搜集更多相关文献进一步研究加以证实。

早期TIPS的概念通常定义为在静脉曲张出血72h内实施TIPS治疗，这一概念首先由MON-ESCILLO等[20]研究提出。在该项研究中，相比于标准药物治疗方案，高危静脉曲张出血风险的患者[入院后24h内测量肝静脉压力梯度大于20mmHg(1mmHg=0.133kPa）]接受早期TIPS治疗后的治疗失败率（50%vs.12%）及1年病死率（65%vs.31%）明显降低。DELTENRE等[21]的一项荟萃分析表明，对于肝硬化急性食管胃底静脉曲张出血的患者（Child-PughC级），早期TIPS治疗相比于内镜下治疗更能降低病死率和再出血率。

综上所述，TIPS相较于内镜下治疗，可明显降低术后再出血率，但因术后肝性脑病发生率高、治疗成本高、术后总体生存率无明显改善等因素，使得TIPS目前仍作为一线治疗失败后的补救措施[22]。

4、外科手术

外科手术主要包括断流术、分流术、联合手术（断流术+分流术）及肝移植[3]。尽管目前药物、内镜下治疗对食管胃底静脉曲张破裂出血的疗效较好，仍不能替代外科治疗[23]。外科手术多用于不宜行内镜下治疗及TIPS治疗的肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血，以及治疗无效的肝功能Child-PughA、B级患者[24]。断流术也可降低术后再出血率，但术后出现门静脉血栓的风险较高[25]。分流术在降低术后再出血率方面较有效，但存在肝功能进一步损伤、增加肝性脑病发生率的风险，相较于内镜下治疗及药物治疗，患者生存率无明显改善。肝脏移植对于肝硬化晚期的患者是最有效的治疗方案，但存在手术费用高、肝脏供体缺乏等不利因素。

5、小结

总体来说，内镜下治疗及NSBB具有安全性高、不良反应少、成本较低等优点，目前内镜下治疗联合NSBB仍是肝硬化食管胃底静脉曲张出血二级预防的推荐方案。TIPS应用初期多使用金属裸支架，具有支架狭窄及堵塞率高、肝性脑病发生率较高等缺陷，随着覆膜支架（PTFE支架、Viatorr支架等）的研发和使用，上述不良反应的发生率也得到了有效改善。但TIPS能否代替内镜下治疗成为肝硬化食管胃底静脉曲张出血二级预防的优先选择，仍需进一步的研究来证实。

参考文献：

[1]中华医学会外科学分会脾及门静脉高压外科学组.肝硬化门静脉高压症食管､胃底静脉曲张破裂出血诊治专家共识(2019版)[J].中国实用外科杂志,2019,39(12):1241-1247.

[2]中华医学会消化内镜学分会食管胃静脉曲张学组.消化道静脉曲张及出血的内镜诊断和治疗规范试行案(2009年)[J].中国继续医学教育,2010,2(6):21-26.

[3]中华医学会外科学分会门静脉高压症学组.肝硬化门静脉高压症食管､胃底静脉曲张破裂出血诊治专家共识(2015)[J].中国实用外科杂志,2015,35(10):1086-1090.

[6]任丽萍.内镜下注射组织胶联合药物治疗胃底静脉曲张的临床研究[J].川北医学院学报,2010,25(4):340-342.

[24]徐小元,丁惠国,贾继东,等.肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南[J].临床肝胆病杂志,2016,19(2):203-219.

潘登,沈薇.肝硬化食管胃底静脉曲张出血的二级预防研究进展[J].现代医药卫生,2020(16):2557-2560.