非哺乳期乳腺炎（non-puerperal mastitis,NPM）是指发生于女性非哺乳期的乳房炎症性疾病，病程常呈慢性过程，临床主要病理类型为浆细胞性乳腺炎（plasma cell mastitis,PCM）与肉芽肿性小叶乳腺炎（granulomatous lobular mastitis,GLM），中医称为“不乳儿乳痈”或“粉刺性乳痈”[1,2]。虽然在全球范围内NPM发病率并不高，但是近年来中国地区NPM发病率呈现出明显的上升趋势[3,4]。研究表明，PCM与乳腺导管排泄障碍、异常激素刺激导管分泌和厌氧菌感染等有关；GLM与乳汁停滞、高泌乳素血症、乳房钝性创伤、饮食习惯和遗传因素等有关，且其患病率与种族和地区呈一定的关联性，通常发生在地中海地区和亚洲发展中国家[3,5,6]。NPM作为一种病因不明、病程长、病时痛苦明显的疾病，临床过程常呈现出“良性疾病、恶性行为”，对患者及其家庭造成了较为显著的影响，因此需要引起医者更广泛地重视。本研究旨在运用Meta分析的方法分析NPM发病的影响因素，为防治该病提供循证医学依据。

1、资料与方法

1.1 文献检索

通过计算机检索中国知网（China National Knowledge Infrastructure,CNKI）、中国生物医学文献数据库（China Biology Medicinedisc,CBMdisc）、维普中文期刊数据库（China Scienceand Technology Journal Database,VIP）、万方数据库、PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of science，时间跨度为2010年1月至2023年1月。检索中文文献以“非哺乳期乳腺炎”“慢性乳腺炎”“浆细胞性乳腺炎”“导管周围炎”“肉芽肿性小叶乳腺炎”“粉刺性乳痈”“乳腺导管扩张症”“肉芽肿性乳腺炎”“浆细胞乳腺炎”“乳管扩张症”“危险因素”“相关因素”“影响因素”“病因”为检索词；检索英文文献以“Granulomatous Mastitis”“Mastitis,Granulomatous”“nonpuerperal mastitis”“periductal mastitis”“granulomatous lobular mastitis”“plasma cell mastitis”“plasmocytic mammitis”“chronic mastitis”“Risk Factors”“Health Correlates”“Risk Scores”“Risk Factor Score”“Social Risk Factor”等为检索词。

1.2 文献纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准

(1)2010年1月至2023年1月国内外公开发表、能够查阅全文并提取原始数据的病例对照研究或队列研究；（2）符合《中医病证诊断疗效标准》[7]临床诊断标准或由各医疗机构确诊的NPM患者；（3）涉及的危险因素为体质指数（BMI）、月经史、孕产史等一种或多种因素；（4）研究结果中提供影响因素的比值比（odds ratio,OR）、95%可信区间（confidence interval,CI）的数值，OR值为多因素logistics回归分析之后的结果。

1.2.2 排除标准

(1）重复发表文献；（2）基本数据不全或失访过多的研究；（3）危险因素的定义与一般标准或大多数研究标准有明显差异的研究；（4）统计学方法不正确或研究结果存在明显错误的研究。

1.3 质量评价及数据提取

剔除重复发表的临床研究，通过浏览标题和文献摘要排除内容不吻合的文献，最终通过下载阅读全文排除不符合要求的文献。由2名评价者参照纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastal-Ottawa Scale,NOS)[8]对文献进行质量评价，若产生分歧，则由第3位资深研究者进行决断。将评分>6分的研究定义为高质量研究，最终纳入研究分析。文献数据资料提取包括作者、年份、研究所在地区、研究类型、纳入病例组临床病理类型、病例组样本量、对照组样本量、对照组来源、纳入研究的影响因素、各研究影响因素OR值及其95%CI。

1.4 统计学方法

应用Review Manager 5.4软件进行Meta分析。采用Cochrane Q检验分析文献之间的异质性。P>0.1且I2<50%时，认定各研究间无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，否则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性影响后，选择随机效应模型。通过逐个剔除单项研究后观察剩余研究的合并效量与所有研究总效量差异的方法进行敏感性分析或行亚组分析对明显的异质性进行处理，或只行描述性分析。采用OR值及其95%CI为Meta分析统计量。采用漏斗图评估纳入文献是否存在发表偏倚。

2、结果

2.1 文献检索结果

通过“主题词”结合“自由词”的检索方式，通过计算机数据库共检索到文献1 434篇，未从其他资源途径获得文献，剔除重复文献后剩余977篇，阅读文题摘要后排除研究内容不吻合文献957篇，初筛得到文献20篇，下载并阅读全文后排除研究内容不符合、统计学方法不正确、未给出准确统计量的文献9篇，最终得到进行Meta分析的文献11篇，具体文献筛选流程见图1。

2.2 纳入文献基本特征与文献质量评价

此次Meta分析纳入文献11篇[9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19]，其中中文文献9篇，英文文献2篇，均为病例对照研究，共计病例组1 400例，对照组1 207例，采用NOS量表对文献质量进行评价，其中9分文献6篇，8分文献4篇，7分文献1篇，均为高质量文献，纳入文献基本特征见表1,NOS质量评价见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 乳头内陷

共有7篇文献[10,12,13,14,15,16,17]报道了乳头内陷对于NPM发病的影响，病例组1 050例，对照组806例，异质性检验提示各研究间存在异质性（P=0.003,I2=70%），因此继续进行敏感性分析，由于陈帆帆2015[17]采用乳腺良性疾病患者进行对照，与其余纳入的6篇研究不一致，考虑该研究是造成异质性的主要原因，排除之后，显著的异质性消失。再次进行Meta分析结果显示，既往存在乳头内陷的女性患NPM的风险是对照组的4.290倍[OR=4.290,95%CI(2.879～6.392）]，差异具有统计学意义（P<0.01），见图2、表3。

2.3.2 BMI

共有5篇文献[11,13,14,17,19]研究了超重/肥胖（BMI≥24 kg/m2）对于NPM发病的影响，纳入研究对象1 227例，其中病例组793例，对照组434例。异质性检验提示各研究存在轻度的异质性（P=0.040,I2=60%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，BMI≥24 kg/m2的人群罹患NPM的风险是对照组的1.575倍[OR=1.575,95%CI(1.213～2.044）]，差异具有统计学意义（P=0.001），见图3、表3。此外有2篇文献进行了以肥胖（BMI≥28 kg/m2）作为危险因素的研究，由于BMI截值不同未能纳入Meta分析，其中张晨光等[10]的研究表明BMI≥28 kg/m2提高了NPM的发病风险[OR=1.640,95%CI(1.180～2.280),P=0.003]；而冯凯等[16]的研究显示差异无统计学意义。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入Meta分析的文献基本特征  

表2 纳入Meta分析的文献NOS质量评价结果  

2.3.3 初潮年龄

共有5篇文献[11,12,13,14,19]报道了初潮年龄（岁）对于NPM发病的影响，病例组513例，对照组504例，异质性检验提示各研究间存在异质性（P<0.001,I2=96%），因此继续进行敏感性分析，逐一排除各研究后得到赵梦2021[14]是造成异质性的主要原因，删除之后再次进行Meta分析，得出结果，初潮年龄晚是NPM发病的危险因素，初潮年龄每晚1岁，罹患NPM的风险增加2.210倍[OR=2.210,95%CI(1.504～3.249）]，差异具有统计学意义（P<0.01），见图4、表3。

2.3.4 其他影响因素

5篇文献[11,12,13,16,18]对生育次数（次）作为NPM发病影响因素进行了研究，进行敏感性分析，得到冯凯2018[16]是造成异质性的主要原因，删除之后再次进行Meta分析，得出结果：[OR=3.480,95%CI(1.556～7.782),P=0.002]。此外，对于避孕药服用、初育年龄、高泌乳素血症、焦虑/抑郁等影响因素的Meta分析结果显示：服用避孕药[OR=2.675,95%CI(2.069～3.460),P<0.01]、初育年龄[OR=0.845,95%CI(0.763～0.937),P=0.001]、高泌乳素血症[OR=6.312,95%CI(3.559～11.196),P=0.001]、焦虑/抑郁[OR=3.204,95%CI(1.893～5.424),P<0.01]均是NPM发病的危险因素，见表3。

图2 乳头内陷影响非哺乳期乳腺炎发病的Meta分析

图3 体质指数影响非哺乳期乳腺炎发病的Meta分析   

图4 初潮年龄影响非哺乳期乳腺炎发病的Meta分析

对于非双乳交替母乳喂养、乳房外伤史、自身免疫性疾病史、流产史、接近更年期状态等影响因素进行研究的文献≤2篇，故不进行Meta分析。

表3 非哺乳期乳腺炎影响因素的Meta分析结果  

注：BMI为体质指数

2.4 发表偏倚检验

针对乳头内陷这一发病危险因素通过绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果表明，各项研究所代表的点在图中分布不对称，提示可能存在一定的发表偏倚，见图5。

3、讨论

本研究对11个病例对照研究进行了汇总分析，其中中文文献9篇，英文文献2篇，共计病例组1 400例，对照组1 207例。结果显示，乳头内陷、BMI≥24 kg/m2、初潮年龄晚、生育次数多、避孕药服用、初育年龄早、高泌乳素血症、焦虑/抑郁等均可能为NPM的发病危险因素。

乳头内陷常导致乳管梗阻、乳管扩张，上皮细胞碎屑及含脂性分泌物积聚，刺激周围组织引起抗原反应，以浆细胞、淋巴细胞等为主的慢性炎症细胞浸润[20]，从而形成NPM，此类发病病理类型以PCM为主，多并发于乳管扩张症。

图5 非哺乳期乳腺炎发病危险因素乳头内陷纳入文献的漏斗图   

激素水平的变化在NPM发病以及病情变化中起到了重要的作用，而雌激素、孕激素、泌乳素是对乳腺产生直接作用的激素，针对此类激素的相关治疗获得了明显的效益[21]。泌乳素由脑垂体分泌，在妊娠期以及哺乳期生理性分泌旺盛，具有促进乳汁分泌、促进乳腺发育、维持黄体功能、免疫调节等作用[21,22]。而当出现非生理性泌乳素升高时，乳腺导管内分泌物增多，腺体分泌功能异常，长期可导致导管结构发生改变，引起导管扩张，从而引起NPM的一系列病理生理变化[20,21]。在免疫相关因素中，泌乳素可以诱导激活乳腺上皮细胞局部核因子-κB信号通路，从而进一步在局部产生肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6等炎症细胞因子，诱发免疫反应，诱导肉芽肿形成[17,21,23]。雌二醇是具有最强生理活性的雌激素，对乳腺的发育起着极为重要的作用，可以促进乳腺导管上皮细胞的增殖分化，使乳腺导管延长并产生分枝，诱导周围结缔组织的成熟[23]。过高的雌激素水平则会抑制机体的细胞免疫，从而损伤乳腺的自我修复能力[23]。孕酮除了促进上皮细胞的增生外，还能下调雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的表达，降低乳腺增生细胞之间的黏附力，引起细胞形态改变[24]。雌孕激素以及泌乳素三者之间相互协调、拮抗，共同维持乳腺的正常生理功能与形态，而一旦三者平衡被打破如雌孕比失衡或高泌乳素血症等均可能导致炎症产生[24]。

BMI≥24 kg/m2作为NPM的可能发病影响因素，可能是由于肥胖患者体脂肪含量偏高，脂肪组织所分泌的大量脂肪因子可以在一定程度上影响乳房乳腺组织雌激素受体表达，对体内性激素水平造成了一定的影响[25]。肥胖女性乳房局部以及血液循环中的炎症因子已被证明可以刺激芳香化酶的表达，从而刺激乳腺脂肪基质细胞产生雌激素[26]。此外，肥胖人群的脂肪组织发生了重构，即免疫细胞浸润、脂肪细胞肥大、血管生成、细胞外间质增生，脂肪组织重构过快会造成组织低氧状态，局部炎症因子增加、抗炎因子减少，从而诱发机体局部产生炎症反应[27]。此外，初潮年龄晚、生育次数、避孕药服用、初育年龄等相关影响因素均可能通过影响体内性激素水平从而间接成为NPM的发病危险因素。

此外，双乳交替母乳喂养、乳房外伤、哺乳期积乳史、哺乳时间（月）、哺乳障碍、吸烟等作为NPM的危险因素也被部分研究所认证，但本研究纳入文献中未能有效评估这些因素，主要原因是具有相同结论的文献数量不足，原因可能与收集文献的时限有关。

中医学认为，粉刺性乳痈的病因包括先天禀赋不足、乳头内陷畸形，以及后天性因素即七情内伤、饮食失调、冲任失调、外感邪毒等，结合此次荟萃分析结果，可以进一步印证中西医病因存在一定的内在关联性。例如中医认为“七情内伤”（喜、怒、忧、思、悲、恐、惊）可以导致气机不畅，特别是肝气郁结，本研究结果中的焦虑/抑郁正是这种情志因素。焦虑/抑郁的情志因素可能导致气滞痰阻血瘀，进一步诱发或加重乳腺炎。超重与饮食不节有关，饮食不节可导致痰湿，发于乳腺则为粉刺性乳痈。此外乳房外伤属于中医的“外邪侵入”，外伤可导致气血瘀滞。总之脏腑气血失和，气滞、血瘀、痰凝，导致乳房经络不通，继而导致乳痈的发生。

本研究的局限性：（1）部分影响因素纳入的研究样本量较小，在一定程度上对结论可靠性造成影响；（2）由于纳入研究均为病例对照研究，存在一定的选择偏倚及信息偏倚；（3）部分影响因素之间具有一定的关联性，可能存在中介因素对结论准确性造成影响。

综上所述，预防NPM需要从多方面进行，包括生活方式的调整、饮食习惯的改善、情绪管理、定期体检等。早期纠正异常发育的乳头，保持乳头清洁，避免不适当地激素摄入，养成良好的哺乳习惯，避免乳房外伤，调整心情避免焦虑、抑郁等可能可以在一定程度上预防NPM的发生发展。

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基金资助:浙江省国医名师传承工作室建设项目(No.GZS2021006);

文章来源:王琦,蔡将军,赵虹.非哺乳期乳腺炎发病影响因素的Meta分析[J].浙江中西医结合杂志,2024,34(07):662-667.