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体外心肺复苏患者在ECMO支持期间发生院内感染危险因素

2024-11-13 70 上传者：管理员

摘要：目的探究体外心肺复苏(extracorporeal cardiopulmonary resuscitation, ECPR)患者在体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)支持期间发生院内获得性感染(hospital-acquired infections, HAI)的危险因素。方法回顾性分析南京医科大学第一附属医院体外生命支持中心ECPR患者83例，根据是否从体液中培养出明确的微生物将患者分为院内获得性感染组(HAI组，n=35)和非院内获得性感染组(nHAI组，n=48),比较其一般资料、实验室检查及预后，用逐步法多因素Logistic回归分析探索相关影响因素。

关键词：
体外心肺复苏
体外膜肺氧合
有创机械通气
院内获得性感染
预后
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体外心肺复苏(extracorporeal cardiopulmonary resuscitation, ECPR)是指用体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)技术对心脏骤停(cardiac arrest, CA)患者的心肺复苏(cardiopulmonary resuscitation, CPR)过程进行循环呼吸支持的治疗方法[1-2]。目前越来越多的临床实验[3-5]已观察到，与传统CPR相比，ECPR可以提高CA患者的生存率和神经功能预后。目前指南[1-2]建议将ECPR作为传统CPR失败时的一种挽救性治疗。但ECMO支持期间可能发生的一系列并发症，如感染、出血等，仍与ECPR患者的不良预后密切相关。多项研究[6-7]表明，在外科手术、心源性休克等患者的ECMO支持治疗期间院内获得性感染(hospital-acquired infections, HAI)发生率可能升高，并与病死率、ECMO支持时间、有创机械通气(invasive mechanical ventilation, IMV)时间、重症监护病房(intensive care unit, ICU)住院时间等不良预后显著相关，但ECPR患者ECMO支持期间HAI的发生率、危险因素及其对预后影响的研究仍相对较少。本研究回顾性分析南京医科大学第一附属医院体外生命支持中心ECPR患者的临床资料，旨在探讨ECMO支持期间的HAI发生率、危险因素及临床预后。

1、资料与方法

1.1研究对象

本研究获得南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)伦理委员会批准(伦理号：2020-SR-226),并在ECMO治疗开始前由直系亲属签署知情同意书。回顾性分析2020年1月到2023年8月南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)体外生命支持中心行EPCR支持治疗的109例患者临床资料。纳入标准：①行ECPR治疗的CA患者；②ECMO治疗时间≥48 h;③年龄≥14岁和≤70岁；④有完整病例资料，且家属同意入组本研究。排除标准：①在CA发生前2周内已有证据证明存在细菌或真菌感染；②1年内有明确的ICU入住病史；③家属要求撤离ECMO;④妊娠。

1.2分组

ECMO启动48 h后至撤机24 h内，从一种或多种体液培养中确认细菌或真菌等微生物被定义为ECMO支持期间的HAI,由2名临床医师、1名微生物培养鉴定专家、一名药师共同确认培养出的微生物与临床症状、血液炎性指标和影像学表现的相关性[6,8]。根据是否培养出明确的微生物将患者分为HAI组(n=48)和非院内获得性感染组(nHAI组，n=35)。

1.3研究指标

病原学留取方案：ECMO运转后6 h内留取一次血培养、下呼吸道分泌物培养、尿培养，此后每天留取一次下呼吸道分泌物培养和尿培养，每48 h留取一次血培养，如出现白细胞(white blood cell, WBC)计数、C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、降钙素原(procalcitonin, PCT)明显波动，则额外留取一次血培养、下呼吸道分泌物培养、尿培养。所需收集的病例资料①一般资料：患者年龄、身高、体质量、体重指数、合并症、原发病、急性生理学与慢性健康状况评估Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ, APACHEⅡ)和序贯器官衰竭评价(sequential organ failure assessment, SOFA),以及是否存在HAI,培养出的菌种及采集部位；②实验室检查初始值：ECMO运转成功后1 h内查动脉血气以及抽取静脉血检测血常规、生化、凝血功能、CRP、PCT、血气分析等；③临床因素：ECMO置管时间、置入远端灌注管、感染前是否需要持续性肾替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)、IMV治疗；④主要预后指标：28 d病死率，ICU住院时间，总住院时间，ECMO、IMV和CRRT持续时间，是否经皮气管切开。

1.4统计学处理

用R4.1.3软件行统计分析，服从正态分布的定量资料以均数±标准差表示，用独立样本t检验比较组间差异；不服从正态分布定量资料用中位数(M)和四分位数间距(IQR)[M(Q1,Q3)]表示，用Wilcoxon秩和检验比较组间差异；用频数和构成比描述定性资料分布情况，采用卡方检验比较组间差异。采用逐步法多因素Logistic回归分析探索HAI发生的独立影响因素。以HAI发生时间为横坐标，以感染人数为纵坐标，绘制散点图。本文所有检验均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

共收集109例患者临床资料，其中26例患者分别因ECMO支持时间<48 h(n=15),上机前已明确细菌或真菌感染，或入院前有入住其他ICU(n=6),病历资料不全(n=3),直系家属要求撤除ECMO(n=2)而排除，最终83例患者被纳入统计分析。入组患者平均年龄(52.0±15.1)岁，男性74.70%,ECMO中位支持时间为5.4(3.9,7.5)d, ECMO支持期间HAI发生率约为42.2%(35/83), 35例HAI患者共培养出43株微生物，其中8例培养出多种微生物或多部位培养出微生物，大部分微生物均来源于合格的下呼吸道标本，约占90.7%(39/43)。检出的主要微生物为革兰阴性菌，占比76.7%(33/43),检出细菌的前两位分别为肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌，真菌检出率为16.3%(7/43),其中白色念菌最多。

独立样本t检验显示，HAI组(n=48)和nHAI组(n=35)年龄、身高、体质量、BMI指数差异无统计学意义。卡方检验显示，两组性别、合并症(既往明确的高血压、冠心病、慢性肺疾病、糖尿病、肿瘤)、原发病、是否置入远端灌注管、感染前是否IMV、CRRT支持治疗等差异无统计学意义。秩和检验显示，HAI组ECMO置管时间较nHAI组延长(P=0.024),两组APACHEⅡ、SOFA评分差异无统计学意义(P>0.05),见表1。同时，两组初始实验室检查指标差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。

卡方检验结果显示，HAI组28 d病死率、气管切开率均大于nHAI组(P<0.05)。秩和检验结果显示，HAI组总住院时间、ICU住院时间、ECMO支持时间和IMV支持时间均长于nHAI组(P<0.05),但两组间CRRT支持时间差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表1两组ECPR患者一般资料比较

表2两组ECPR患者初始实验室检查结果比较[M(Q1,Q3)]

表3两组ECPR患者预后指标比较

以单因素分析P<0.1的因素为自变量，以是否发生HAI为因变量，进行多因素逐步二元Logistic回归分析。结果显示，IMV≥7 d与ECMO支持期间发生HAI独立相关(OR=5.016,95%CI1.659～15.168,P=0.004);而HAI与ECMO置管时间和是否气管切开无关。见表4。

表4 ECPR患者ECMO支持期间发生HAI的多因素逐步二元Logistic回归分析

ECPR患者ECMO支持过程中发生HAI的中位时间是4.0(2.0,6.5)d,以HAI发生时间为横坐标，发生人数为纵坐标，构建时间-频率散点图，发现2～7 d为HAI高发期，约占82.9%,其后发生频率逐步减少。见图1。

图1 ECMO支持期间ECPR患者HAI发生时间和例数的散点图

3、讨论

已有大量研究[3-7]证实，与传统CPR相比，ECPR可以提高CA患者的生存率和神经功能预后，ECPR成功率除了与原发病、CPR质量等因素相关，也可能与HAI、出血和血栓形成等并发症息息相关。但对于HAI是否增加ECMO患者病死率还存在争议。基于体外生命支持组织(ELSO)注册数据的两篇回顾性研究[9-10]显示，接受ECMO治疗成人HAI患者病死率明显高于nHAI患者(57.6% vs. 41.5%),但这两篇文章排除了许多数据不完整的病例，存在相当程度的偏倚。一项荟萃分析[6]也显示，HAI使ECMO治疗成年患者的相对死亡风险增加了32%。也有部分研究[8,11]认为，ECMO支持过程中HAI组和nHAI组住院病死率比较差异无统计学意义。本研究结果显示，HAI组28 d病死率高于nHAI组，总住院时间、ICU住院时间、ECMO和IMV支持时间均延长，气管切开可能性增加，但多因素Logistic回归分析并未显示HAI发生与28 d病死率相关，HAI发生仅与IMV独立相关。因此，论证HAI与ECPR患者病死率及其他次要预后之间关系的大样本前瞻性随机对照研究仍然是有必要的。

既往研究[12]显示，ECMO支持期间HAI的发病率存在着巨大的差异，单中心发病率波动于9%～65%,而ELSO注册数据的分析则认为HAI的总体发生率为20.9%[9-10]。ECMO支持期间HAI感染率的巨大异质性可能与以下因素有关：①恒温水箱的应用使最重要的发热症状不容易被监测到；②管路的免疫原性可能会影响PCT、CRP和其他炎症标志物的水平；③CA患者ECMO支持期间容易继发肺水肿而出现新的肺斑片影，易在影像学上与肺部感染混淆；④虽然微生物学培养是被广泛认可的HAI诊断标准，但ECMO支持期间标准化的标本采集流程及如何预防感染仍缺乏相应的指南建议，而微生物学培养也存在假阴性和假阳性的固有缺陷[12-13]。本中心ECPR患者ECMO支持期间HAI发生率约为42.2%,高于ELSO注册数据，除上述因素外，可能与CA后低灌注、甚至无灌注导致的代谢紊乱及免疫状态低下有关[4]。因为诸多混杂因素的影响，体液细菌培养并不能完全体现ECMO支持期间HAI,但目前其仍可能是最合适的HAI监测方式，且因为缺乏明确的指南推荐或专家共识，目前也缺乏统一的采集流程，设计合理的体液培养采集流程可能也是未来可着眼的研究方向。尽管ECMO可能通过泛内皮化损伤、白细胞活化及促炎性反应等机制引起WBC、CRP、PCT等升高，但本研究认为炎性指标呈现动态升高的趋势，仍代表HAI存在的可能性，当出现这种趋势时，额外的体液细菌培养可能是有必要的。

一项针对ICU内HAI的研究[14]显示，主要的感染部位是下呼吸道，最高的发生率可达65%,其次是尿路感染和血液感染。部分研究[6]认为，ECMO期间的HAI也是以呼吸道感染为主的。但有研究[10]认为，ECMO支持患者最常见的是血液感染，其次是呼吸道感染和尿路感染。本研究显示，ECMO支持期间下呼吸道病原微生物检出率最高，达90.7%,其次为血液和尿路。该结果可能与本中心ECPR患者的IMV概率高有关，几乎所有的入组患者均经历IMV,气管插管和IMV能破坏气道防御机制，外源性细菌或口鼻腔定植菌群更容易进入下呼吸道，引起下呼吸道感染。既往有研究[12]指出，ECMO合并IMV的患者呼吸机相关肺炎的发生率将高于单纯IMV患者。本研究多因素回归分析也显示，ECMO支持期间IMV和HAI独立相关。同时，上述因ECMO支持引起的体温、炎性指标等临床因素的复杂变化，也使定植菌与致病菌更难以区分，部分定植菌有可能被误认为是致病菌，使呼吸道微生物的检出占比升高[12-13]。

ECMO支持的患儿研究[15]发现，首次感染的中位时间是4(3,5)d。另有研究[16]显示，成人ECMO合并呼吸机相关性肺炎的中位时间是5 (3,12)d。本研究同样显示，ECPR患者ECMO支持过程中发生HAI的中位时间是4.0(2.0,6.5)d。由此可见，HAI大部分都发生在ECMO支持的早期，这可能与以下原因有关：①ECMO患者同时使用IMV可能更容易合并呼吸机相关肺炎，且该肺炎好发于IMV早期[12,17];②ECMO支持早期，患者血液与管道、泵等接触，可通过泛内皮化损伤、白细胞活化及促炎性反应引起患者免疫功能异常[12];③有研究[18]认为，ECMO的感染率与其血流量成正比，通常ECMO治疗早期流量维持在较高水平。

本研究也存在一些局限：首先，由于ECMO恒温水箱、管路元件的免疫原性及微生物培养本身的局限性，ECMO支持期间的HAI在区分定植菌和致病菌方面是存在困难的；其次，本研究为单中心回顾性研究，样本量较小，因为培养出的细菌和真菌种类较多，采集部位、耐药性及组合情况各异，并未对细菌学相关资料进行统计分析。

参考文献:

[2]史晓朋,杨蕾,程艳伟,等.院前体外心肺复苏:现状与前景[J].协和医学杂志,2023,14(3):478-483.

[3]徐伟仙,范媛媛,周乐群,等.离死亡最近的血管堵塞——左主干病变引起急性心肌梗死､心源性休克的抢救[J].中国医学前沿杂志(电子版),2022,14(3):59-62.

基金资助:江苏省医学重点学科【苏卫科教(2022)17号】(ZDXK202213);江苏省人民医院临床能力提升工程项目(JSPH-MC-2022-28);

文章来源:周浩,丁涛,时育彤,等.体外心肺复苏患者在ECMO支持期间发生院内获得性感染的危险因素分析[J].中国急救医学,2024,44(11):938-942.