心力衰竭是心脏泵功能不足，心输出量不足以满足全身组织基本代谢需要的临床综合征，是各种心脏疾病终末期表现。心力衰竭首次入院时的死亡率为2%～17%,入院后1年内死亡率为17%～45%,确诊后5年内死亡率>50%[1-2],影响着全球数千万人，是社会和医疗保健系统的主要健康负担[3-4]。心力衰竭的生理病理机制较为复杂，研究发现神经体液因素、衰老、线粒体功能障碍、氧化应激、炎症反应、细胞死亡等均参与了心力衰竭的病理进程[5]。然而，现阶段临床上尚未有能够完全治愈心力衰竭的方法，亟需发现新的治疗靶点。另有研究表明，与心力衰竭相关的关键细胞过程之一是细胞死亡[6]。细胞死亡受程序性细胞死亡(PCD)途径控制，伴随着炎症失调、细胞功能障碍和组织损伤，在维持多细胞生物的稳态和发育中起关键作用[7]。PCD是一种进化上保守的细胞自杀机制，受某些基因调控[8]。常见的PCD途径有自噬、焦亡、细胞凋亡以及近年发现的铁死亡和铜死亡。尽管这些途径具有共同的刺激和触发因素，但每种类型的PCD都具有独特的特征和激活途径。本研究对常见PCD途径的调控机制及其在心力衰竭中的研究进展进行综述，旨在为心力衰竭的预防、诊断和治疗提供一定的参考。

1、自噬

自噬是一个动态而复杂的过程，适度的自噬可降解受损的细胞器和蛋白质以维持细胞内平衡，而过度自噬可促进心力衰竭的发生发展[9]。在心力衰竭的背景下，自噬已被公认为一种旨在抵消致病过程和促进细胞健康的反应机制[10]。营养和/或缺氧是激活自噬的基本刺激，这种信号传导允许细胞消化受损成分，如氧化蛋白质和功能失调的细胞器，以便回收和再利用，从而使线粒体恢复活力，并为能量耗尽的细胞产生腺嘌呤核苷三磷酸。自噬可以在应激源(如禁食、卡路里限制和运动等)的刺激下产生氧化应激，在一些衰老疾病中起着重要作用。在心脏缺血的情况下，氧气和营养输送的不足会迅速引发自噬作用，特别是在存活的心肌细胞中[11]。研究表明，由于缺血导致心肌细胞中自噬的激活具有心脏保护作用，心内注射高迁移率族蛋白B1可诱导细胞自噬，提高梗死周围区域心肌细胞的存活率，进而改善心力衰竭[12]。非编码RNA在心力衰竭的自噬过程中也发挥着不可替代的作用，母体表达基因3(MEG3)的长链非编码RNA已被证明参与心肌纤维化和代偿性肥大，在皮下注射异丙肾上腺素(ISO)建立的心力衰竭小鼠模型中，MEG3的心脏沉默可以显著改善ISO诱导的心功能障碍、肥大、自噬和纤维化，同时，在过氧化氢体外诱导的心肌细胞中，敲低MEG3能够显著减弱细胞自噬过程，MEG3下调显著抑制ISO和过氧化氢诱导的过度自噬从而改善心肌功能[13],故抑制MEG3可以改善ISO诱导的适应不良的心脏重塑，并可能为药物干预提供参考。由此，适度的自噬在心力衰竭中显得尤为重要。

此外，钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂(SGLTi)最初被批准作为2型糖尿病的降糖疗法，与许多最常见的衰老疾病的风险降低有关，包括心力衰竭。SGLTi可提高整体预期寿命，降低心血管死亡的风险。SGLTi放大了全身“自噬潮”的出现，表现为胞质中迅速涌现大量自噬体，促进了缺陷线粒体的处理，恢复了健康的线粒体功能，并刺激了线粒体的生物发生，有助于优化细胞完整性并防止细胞死亡[14]。

总之，虽然从临床前模型中获得的数据是必不可少的，但需要进一步的研究将这些发现转化为临床应用。因此，未来的研究还应侧重于弥补临床前研究和临床心力衰竭患者之间的差距。涉及患者队列和组织样本的临床研究将为自噬途径的特定改变及其与疾病进展和患者预后的相关性提供重要参考。

2、细胞凋亡

细胞凋亡是在病理因素的作用下发生的主动而有序的程序性死亡。凋亡对维持正常细胞稳态起关键作用，凋亡的失调在许多疾病的发生发展中起着至关重要的作用，心力衰竭也不例外[15]。尽管人类心脏中细胞凋亡的发生率很低，但随着时间地推移，即使少量的细胞凋亡也会导致心肌细胞的显著损失，因此充分理解细胞死亡信号转导的管理程序至关重要[16]。有研究发现，安格洛苷C和3,5-二咖啡酰奎宁酸有效改善了大鼠心脏功能，减少了纤维化面积，缓解了ISO诱导的大鼠心力衰竭模型。同时，二者通过抑制Toll样受体4/尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4/B淋巴细胞瘤2-相关X蛋白通路抑制ISO诱导的细胞凋亡，从而改善心脏功能，缓解和治疗大鼠ISO诱导的心力衰竭模型和细胞心力衰竭模型[17]。

此外，许多长链非编码RNA通过不同的方法导致心脏细胞死亡，这些方法涉及控制转录元件的活性、细胞内信号传递的途径及竞争性内源RNA机制等。研究发现，ETS2通过与牛磺酸上调基因1(TUG1)启动子结合来促进TUG1的表达，TUG1“海绵化”微小RNA-129-5P(miR-129-5p)以增加自噬相关基因(ATG7)的表达。而TUG1过表达逆转了ETS2敲低介导的心肌细胞凋亡。同时，ATG7过表达逆转了miR-129-5p介导的心力衰竭模型中的细胞凋亡。最后，ETS2下调通过靶向ETS2/TUG1/miR-129-5p/ATG7轴减少心肌细胞凋亡，减缓心力衰竭进展，这可能为心力衰竭治疗提供新的治疗靶点[18]。

总之，通过这些研究途径，可以更好地了解如何通过减少细胞凋亡途径改善心力衰竭，并探索新的治疗方法，以改善疾病的管理和患者的预后。

3、焦亡

细胞焦亡是一种炎症小体依赖性的PCD形式，介导细胞焦亡的通路可分为胱天蛋白酶1(Caspase-1)依赖性经典通路和Caspase-4/5/11依赖性非典型通路[19]。与其他细胞死亡最显著的区别在于，细胞焦亡迅速引起质膜破裂、细胞扩增、细胞膜溶解破裂、细胞内容物和大量炎症因子释放，并向邻近细胞发送促炎信号，募集炎症细胞并诱导炎症反应。细胞焦亡可引起心肌细胞死亡、心功能障碍和心脏重塑。研究表明，焦亡与心力衰竭密切相关，其中，核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体是所有炎症小体中被研究最多的，具有最复杂的信号通路，当NLRP3在心力衰竭模型中被敲除或拮抗时，焦亡明显减少[20]。中药欣力配方对高脂血症及心肌梗死联合诱导的心力衰竭大鼠模型的心肌功能有显著的保护作用，包括改善左心室功能、减少左心室纤维化和梗死面积，可能的机制是中药欣力配方给药显著增加了叉头框蛋白3阳性表达调节性T细胞的数量，并抑制了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白磷酸化和NLRP3信号通路[21]。

此外，心脏重构是心力衰竭的基本机制，也是病理生理学研究的核心机制[22]。目前，临床也有相关药物可以抑制焦亡，改善心脏重构，研究表明二甲双胍抑制肿瘤坏死因子α、白细胞介素(IL)6、IL-1β和NLRP3炎性体的活化，减轻心肌纤维化，增强心肌细胞活性，抑制焦亡和炎症[23]。吡咯喹啉醌(PQQ)抑制活性氧和核因子κB活化，抑制NLRP3炎性体和Caspase-1、IL-1β和IL-18表达，改善心肌肥大和心肌纤维化[24]。青蒿素对心肌功能具有保护作用，这与减少参与焦亡的因子有关[25]。上述研究为更好地解决焦亡问题和改善心力衰竭心脏重构提供了可行的途径。

虽然，针对焦亡已经开发了许多靶向抑制剂，但不可否认的是研究主要集中在NLRP3和Caspase-1的抑制上，而对其他炎症小体的研究很少[26-27]。从焦亡角度改善心力衰竭心脏重构的研究具有良好的前景，但目前的研究多集中在改善焦亡和心脏重构相关的蛋白指标和病理观察上，缺乏深入的分子相互作用机制研究，理论机制尚不明确，研究成果难以实现临床转化。所以，继续深入探讨分子相互作用机制，靶向其他炎性体改善心脏重构将成为未来治疗心力衰竭的研究重点。

4、铁死亡

铁死亡是在2012年发现的一种相对较新的PCD形式，其特点是铁驱动活性氧和脂质过氧化物的积累[28-33]。铁普遍存在于细胞内，在许多细胞功能和基本活动中起着至关重要的作用。细胞内铁的过量导致炎症因子的产生增加，这是铁活性增加的结果，反过来又通过促进活性氧的产生诱导细胞死亡。铁死亡的关键代谢因子包括铁、谷胱甘肽和脂质，铁代谢紊乱对脂质过氧化物的产生和激活至关重要[34-35]。研究表明铁死亡在心肌梗死、心肌缺血再灌注、化疗等不同刺激诱导的心力衰竭中起重要作用[28]。

一些研究表明心力衰竭中铁死亡通常伴随着铁超载、谷胱甘肽耗竭、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)失活等[36-37],他们表现出对活性氧积累的抑制作用。左西孟旦通过调节连接蛋白43对射血分数保留的心力衰竭有治疗作用，可诱导GPX4水平增加20%,增强谷胱甘肽的产生，降低氧化应激水平，并阻止铁死亡的发生[38]。PQQ在体内或体外心肌肥大模型中可触发yes相关蛋白的表达，yes相关蛋白的激活使PQQ通过上调谷胱甘肽和GPX4的表达来显示其抗铁死亡特性。因此，这种对铁死亡的抑制增强了PQQ对心脏肥厚的预防和治疗作用[39]。此外，对非瑟酮的心脏保护特性的研究表明，其能够调节GPX4的表达，从而增强其抗氧化活性，抑制铁死亡，从而改善心脏肥厚[40]。

在心力衰竭的情况下，与铁死亡有关的调节机制包括谷胱甘肽/GPX4系统对铁死亡的初始抑制。同时，铁死亡在细胞过程中也有发挥作用的其他调节因子。例如，电压依赖性阴离子通道2/3、转铁蛋白受体1、肿瘤蛋白53等蛋白具有正调控作用，热休克因子结合蛋白1、核因子红细胞2相关因子2等蛋白具有负调控作用[41]。在临床应用的背景下，越来越多的物质被发现通过这些机制调节铁死亡，为开发新的药物制剂和更有效的治疗策略提供了希望，以治疗心肌肥厚、心力衰竭和其他各种病理状况。总之，深入探究铁死亡在心力衰竭中的作用具有重要意义，这可能是基于铁死亡相关药物的精准药物靶点和新型治疗策略的前提。

5、铜死亡

铜是一把双刃剑，许多酶都需要铜，但过量的铜会引起细胞死亡。铜死亡的概念最早由Tsvetkov等[42]于2022年提出。当Cu2+的体内平衡被破坏时，这种不平衡可以通过多种途径触发细胞毒性并诱导细胞死亡，包括活性氧积累、蛋白酶体抑制和线粒体功能障碍，这种新发现的调节性细胞死亡模式被命名为铜死亡[43]。过量或长期接触铜可损伤心肌，甚至导致心力衰竭。在一项对1 504例数据的荟萃分析中，血铜浓度高与心力衰竭之间存在显著关联[44]。此外，高血清铜/锌比例已被证明与芬兰中老年男性心力衰竭的高风险相关[45]。

研究表明线粒体影响心脏能量供应、炎症机制和氧化应激关键部位，已成为心力衰竭的重要治疗靶点[46-49]。在心力衰竭中，铜的调节可能会干扰线粒体功能和氧化应激[50],而其失调通过铁氧化还原蛋白1(FDX1)诱导铜死亡[51]。FDX1通过将Cu2+还原为Cu+来促进二氢硫辛酸转乙酰基酶脂酰化并减少铁硫簇蛋白，蛋白脂酰化是铜死亡的关键，其中FDX1是上游调节因子。所以，敲除FDX1或脂酰化相关酶可防止细胞死亡[52]。因此，FDX1和脂酰化相关酶可以作为铜死亡的生物标志物并且可能是心力衰竭治疗的关键靶点。另有研究表明，铜螯合剂不仅可以修复大鼠心肌线粒体，改善心肌功能，还可以恢复增殖激活受体γ共激活因子-1α,改善心脏泵功能[53]。

此外，赖氨酰氧化酶样蛋白2(LOXL2)介导的铜死亡在心力衰竭的发病机制中也发挥着重要作用。LOXL2是一种细胞外铜依赖酶，通过催化胶原的交联和沉积在纤维化中起核心作用。其过度表达导致胶原蛋白和细胞外基质的其他成分过度沉积，从而引起心脏、血管和其他器官的纤维化，最终导致各种心血管疾病的发展[54]。LOXL2酶的活性需要Cu2+,这为LOXL2蛋白成为铜中毒相关疾病的靶点提供了理论基础。在糖尿病患者心肌细胞中，高糖环境刺激相关通路激活和心肌纤维化的发生，从而诱发心力衰竭。在这个过程中，心肌细胞中的Cu2+浓度增加以维持LOXL2酶的活性，最终导致心力衰竭[55]。

总之，铜死亡在心力衰竭的发病机制中起重要作用，抑制铜死亡及介导铜死亡的相关蛋白可能成为心力衰竭的一种治疗选择。

6、结语与展望

本文综述了受调控的细胞死亡途径在心力衰竭发病中作用的最新进展。尽管在过去的几十年里，许多新的药物和侵入性治疗方法被开发出来，并在临床随机试验中取得了巨大的成果，但心力衰竭患者的预后仍然很差。当心脏中的细胞死亡过多时，会导致血流量减少、恢复血流后的心脏损伤、糖尿病患者的心脏病以及血流量减少后的心脏变化等问题[15]。此外，目前关于PCD途径在心力衰竭中发病机制的研究只是冰山一角，冰山下还蕴藏着庞大而错综复杂的调控网络。同时，PCD途径调控各个分子机制之间的因果关系和事件的确切顺序仍不完全清楚。因此，后期还需进行更多的动物及临床研究以期探讨其详细的分子机制并且验证结论，明确动物模型中确定的潜在治疗靶点是否也可以作用在人类自身，进而为心力衰竭患者提供有效的治疗措施。

总之，随着分子生物学技术的发展，受调控的细胞死亡途径在心力衰竭中的相关研究将更加深入，这不仅使我们能够全面地理解心力衰竭的发病机制，也为今后心力衰竭的诊断、治疗和预防策略提供了新的方向。

参考文献:

[7]崔亚楠,陈燕.程序性细胞死亡及其在慢性阻塞性肺疾病中的研究进展[J].结核与肺部疾病杂志,2023,4(5):397-406.

[28]吴楠,杨涛,胡玉原,等.铁稳态､铁死亡与心血管疾病[J].临床与病理杂志,2024,44(2):295-306.

[30]钟妮尔,王菲,邓纪钊,等.锚蛋白重复序列和细胞因子信号传导抑制因子盒蛋白13通过锌指家族核转录因子2/溶质载体家族7成员11介导的铁死亡促进动脉粥样硬化的机制研究[J].临床内科杂志,2024,41(6):415-419.

[31]兰友玲,李天发,陈燕娥,等.强化阿托伐他汀改善缺血性心力衰竭患者近期疗效及对铁死亡通路蛋白的影响[J].中国医药,2024,19(7):980-984.

[32]宋玉莹,崔琳,何玉凤,等.线粒体对心血管疾病铁死亡的影响及其中医药研究进展[J].世界中医药,2023,18(23):3473-3477.

[33]马凤娇,田国亮,郭高生,等.Haloperidol可以增敏索拉非尼诱导的肝癌细胞铁死亡[J].实用药物与临床,2021,24(1):11-16.

[47]林爽,翟京宇,罗彬.肠道菌群通过去乙酰化酶3激活单磷酸腺苷活化的蛋白激酶/雷帕霉素信号通路对脓毒症心肌炎和心肌细胞线粒体损伤的影响[J].临床内科杂志,2024,41(4):278-281.

[48]熊悦,汪艳婷,谢婉丽,等.微小核糖核酸对缺血再灌注损伤心肌线粒体调节及临床应用的探讨[J].心肺血管病杂志,2021,40(5):516-519.

[49]李蒙,郑相颖,李金根,等.蒽环类药物心脏毒性机制及新型心脏保护剂的研究进展[J].中国医药,2022,17(12):1880-1883.

基金资助:甘肃省自然科学基金(23JRRA1377);甘肃省兰州市科技计划项目(2022-5-84)~~;

文章来源:董建婷,吴兆琦,刘学霖,等.心力衰竭中受调控的程序性细胞死亡途径的研究进展[J].中国医药,2024,19(12):1879-1883.