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β受体阻滞剂治疗心力衰竭合并心房颤动的研究进展

2022-01-07 180 上传者：管理员

摘要：近年来有研究表明β受体阻滞剂在心力衰竭合并窦性心律或房颤中的临床获益有所不同,然而目前仍缺乏大规模确切的临床证据。本文主要阐述β受体阻滞剂治疗心力衰竭合并心房颤动的作用机制以及不同β受体阻滞剂治疗此类疾病的主要临床研究进展。

关键词：
β受体阻滞剂
卡维地洛
布新洛尔
心力衰竭
心房颤动
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心房颤动(AF)在心力衰竭（HF)中很常见，HF中合并AF的患者约占30%～40%[1],合并AF的HF患者比合并窦性心律的HF患者死亡率更高，HF和AF的病理生理学和危险因素紧密相关，HF既是AF的原因也是结果，两者相互作用，两种疾病共存时患者预后较差，因此，针对HF合并AF患者寻找有效的治疗方法至关重要[2,3]。β受体阻滞剂是治疗HF的基石，许多大型随机对照试验显示在HF中使用β受体阻滞剂其发病率和死亡率显著降低[4],然而大部分临床试验评估β受体阻滞剂在HF患者中的作用并没有区分心律[5]。本文重点阐述不同β受体阻滞剂治疗HF合并AF患者的疗效以及研究进展。从β受体阻滞剂治疗HF合并AF的作用机制，β受体阻滞剂对HF合并AF患者预后的影响，卡维地洛、布新洛尔、美托洛尔在HF合并AF患者中的应用，β受体阻滞剂与肾动脉交感神经消融术联合治疗HF合并AF等几个方面阐述β受体阻滞剂治疗HF合并AF的研究进展，为临床治疗提供参考。

1、β受体阻滞剂治疗HF合并AF的作用

在HF中，交感神经兴奋性增强及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活引起水钠潴留，从而导致心脏的充盈压力及后负荷增加，进而引起左心房扩大及心肌纤维化，进一步导致心脏传导系统异常[6]6],同时，血管紧张素Ⅱ也可直接引起心房纤维化及心脏传导系统异常，共同促进AF的发生和发展[7]7]。而AF时心房收缩异常导致左心室充盈减少，从而引起心输出量减少，心输出量最多可降低25%,且AF中快速而不规则的心室率甚至会导致AF心肌病的发生，因此，AF患者恢复窦性心律能快速改善心脏血流动力学变化[8]8]。HF合并AF患者往往年龄更大且持续时间更长，血液中的肾上腺素水平更高[9]9],当HF伴发AF或AF伴发HF时，交感神经的激活也显著增加，相同剂量的β受体阻滞剂可能无法有效阻止或切断两种疾病的恶性循环[10]10]。

在合并窦性心律的患者中，β受体阻滞剂通过作用于窦房结而发挥减慢心率的作用，而在合并AF的患者中，β受体阻滞剂作用于房室结[11]11]。HF合并AF时需要相对较高的心室率才能维持心输出量，心室率<70次/分可能与预后较差有关[12]12]。有研究显示人心肌中布新洛尔、卡维地洛和美托洛尔存在不同的内在活性，布新洛尔和卡维地洛与β1和β2肾上腺素受体非选择性结合，并受鸟嘌呤核苷酸调节，而美托洛尔对β1受体的选择性是β2受体的35倍，并且不受鸟嘌呤核苷酸调节，美托洛尔是一种反向激动剂，主要稳定β-肾上腺素能受体的非活性构象，起负性肌力作用，心肌收缩力可能会降低15%,而卡维地洛和布新洛尔可增强心肌收缩力，这可能解释了不同的β受体阻滞剂在HF合并AF患者中疗效不同的原因[13]13]。

2、β受体阻滞剂对HF合并AF患者预后的影响

目前研究β受体阻滞剂在HF合并AF患者中疗效的相关研究较少，一系列的随机对照试验及荟萃分析报告了β受体阻滞剂在HF合并AF患者中的疗效，但结果有所不同。Rienstra等[11]11]的荟萃分析显示β受体阻滞剂治疗HF合并AF的患者与β受体阻滞剂治疗HF合并窦性心律的患者效果不同。另外有研究发现在HF合并AF的患者中，心率与死亡率无关，并且β受体阻滞剂不能延长其生存期[14]14]。基于以上发现，只有HF或只有AF的患者可以接受β受体阻滞剂治疗，而当发展为两者并存时，无需继续使用β受体阻滞剂。另一项研究表明，使用β受体阻滞剂治疗射血分数降低的HF(heartfailurewithreducedfraction,HFrEF)合并房颤的患者，在60天与1年的随访中，出院时是否使用β受体阻滞剂与临床结局无关，而与再住院率相关[15]15]。上述发现可能对临床医生在HF合并AF患者中的治疗敲响了警钟，因为大多数HF合并AF的患者正在使用β受体阻滞剂治疗。而在AF治疗指南中，仍然建议使用β受体阻滞剂控制心率以减少AF相关的症状[16]16]。

在HF治疗指南中，β受体阻滞剂仍是控制HF合并AF患者心室率的一线药物，指南建议HFrEF合并AF患者心室率可能控制在60～100次/分之间[17]17]。在合适的心室率范围内，与地高辛相比，β受体阻滞剂的应用是安全的，没有必要在此类合并冠心病、高血压的患者中撤回这些药物[18]18]。在未出现AF的HF患者，与伊伐布雷定可能会增加AF的发生率相比，β受体阻滞剂治疗HF可以在一定程度上减少AF的发生[19]19],应进一步根据心率分层评估β受体阻滞剂对HF合并AF患者死亡率的影响[20]20]。以上大部分研究使用的β受体阻滞剂为选择性的，并未区分不同β受体阻滞剂对HF合并AF患者的疗效，有必要进一步研究不同β受体阻滞剂对HF合并AF患者预后的影响。

3、不同β受体阻滞剂在HF合并AF患者中的应用

3.1 卡维地洛在HF合并AF患者中的应用

卡维地洛是第三代β受体阻滞剂，卡维地洛α1受体的血管舒张作用可降低心脏后负荷，部分抵消β阻滞剂的负性肌力作用，因此非选择性β受体阻滞剂不会显著降低心输出量[21]21]。Khand等[22]22]研究显示地高辛和卡维地洛组合可减轻HF合并AF患者的症状，改善心室功能，并比单独使用地高辛效果更好。在犬AF模型中，卡维地洛抑制了AF的诱导因素及在心房中具有抗氧化及清除自由基的作用，从而在AF患者中起重要作用[23]23]。有研究在慢性HF合并AF的患者中持续使用卡维地洛，研究的所有参数包括左心室射血分数(leftventricularejectionfraction,LVEF)、症状评分、NYHA分级、心室率控制均得到了持续改善，而B型脑钠肽(B-typenatriureticpeptide,BNP)无明显变化[24]24]。

3.2 布新洛尔在HF合并AF患者中的应用

布新洛尔是第三代非选择性β受体阻滞剂，具有对β1和β2受体的非选择性拮抗作用及α1受体的血管舒张作用，该药物以吲哚为原料合成，它是一种中等亲脂性化合物，普遍在肝脏代谢，布新洛尔口服的生物利用度约为30%,血浆半衰期为4～12h,血清药物浓度受肝功能、CYP2D6诱导剂或抑制剂的影响[25]25]。去甲肾上腺素水平与HF及AF的发生发展有关，而布新洛尔的独特之处在于能够显著降低血液中的去甲肾上腺素水平[26]26]。研究布新洛尔的药代动力学显示布新洛尔治疗是安全的，不良反应与其他β受体阻滞剂相似。与卡维地洛不同，布新洛尔仅是轻度的血管舒张剂，是治疗HF合并AF患者最有希望的药物[27]27]。已证明布新洛尔通过调节活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)的产生及氧化应激来预防心脏肥大及细胞凋亡，从而改善右心室的收缩功能及左心室的收缩和舒张功能[28]28]。药物遗传学分析显示，使用布新洛尔治疗不同HF合并AF基因型患者，β1肾上腺素受体(β1-adrenergicreceptor,ADRB1)基因型为Arg389Arg的患者中新发AF减少74%,而ADRB1基因型为Arg389Gly的患者中新发AF没有减少[29]29]。

与Arg389Gly基因型的患者相比，Arg389Arg基因型具有更强的信号传导能力，该基因型编码的ADRB1对去甲肾上腺素的亲和力是Arg389Gly的100倍，布新洛尔具有反向拮抗作用，这为临床上布新洛尔治疗ADRB1基因型为Arg389Arg的HF合并AF患者的治疗提供了临床思路[30]30]。GENETIC-AF试验中，纳入了267例ADRB1基因型为Arg389Arg的HFrEF伴有AF的患者，以基因型为靶向治疗的患者中，布新洛尔预防AF复发优于美托洛尔，还发现HF和AF诊断的先后与布新洛尔疗效之间存在一定的相关性[31]31]。目前正在研究的多中心PRECISION-AFⅢ期试验，将患者的基因型和表型结合起来，进一步研究布新洛尔在HF合并AF的临床疗效[32]32]。布新洛尔可以显著降低血液中去甲肾上腺素水平，避免布新洛尔应用于NYHA分级Ⅳ级的患者中[33]33]。基因型影响AF的治疗效果，并有助于研发新的治疗方法[34]34]。随着对布新洛尔的药代动力学和药效学及基因谱的分析和了解，布新洛尔在HF合并AF患者中的治疗是安全、有效和经济的。

3.3 美托洛尔洛尔在HF合并AF患者中的应用

对于充血性HF和左心功能不全的患者，由于其负性肌力作用，通常避免使用β受体阻滞剂。对于AF合并左心室射血分数保留的急性HF患者，可以静脉使用美托洛尔，控制患者心室率[35,36]35-36]。一项Meta分析通过比较研究琥珀酸美托洛尔及不同β受体阻滞剂分别在HF及AF中的疗效，发现琥珀酸美托洛尔可以预防AF和降低HF的死亡率和发病率[37]37]。尽管使用美托洛尔治疗HF具有广泛的临床经验，但与其他β受体阻滞剂相比，美托洛尔治疗HF合并AF仍缺乏具有说服力的临床证据。

4、β受体阻滞剂与肾动脉交感神经消融术联合治疗HF合并AF

射频消融术(radiofrequency,RFCA)的成功率在29%～61%之间，当RFCA治疗无效或患者不能耐受RFCA时，β受体阻滞剂与肾动脉交感神经消融术(cather-basedsympatheticdenervation,RDN)联合治疗可能是HF合并AF患者的替代治疗策略[38]38]。当HF合并AF或AF引起HF时，交感神经的激活明显增强，肾交感神经活性也显著增强[39]39],此时可以联合RDN治疗增强β受体阻滞剂的作用[40]40]。Yamada等[41]41]研究发现，RDN术后家兔的心脏交感神经活动以及儿茶酚胺和醛固酮的浓度明显降低，更重要的是，RDN还可以抑制心房纤维化以及缩短心房的有效不应期。在HF合并AF的患者中，切断两种疾病的恶性循环是首要的治疗原则，RDN是一种可以将去甲肾上腺素含量降到更低水平的新方法，并且可以增强β受体阻滞剂的作用，在无法行RFCA治疗时RDN联合β受体阻滞剂可能成为有效的治疗策略。

5、总结

非选择性β受体阻滞剂卡维地洛及布新洛尔在HF合并AF患者中的疗效可能优于美托洛尔，其中布新洛尔在ADRB1基因型为Arg389Arg的HF患者中可有效预防AF的发生。尽管AF的治疗已经取得了巨大的进步，但指导HF合并AF患者的治疗仍然存在很多不确定因素，这两种常见的心血管疾病同时存在时如何治疗仍然是巨大的挑战。需要更多有力的临床试验来阐明HF合并AF患者的最佳心率控制目标和最佳药物治疗方案。

参考文献:

[34]申宇娟,冯炎青,边云飞.心房颤动的基因学研究进展[J].中国动脉硬化杂志,2017,25(8):856-860.

[36]叶显华,袁洪,凌峰,等.静脉应用地尔硫卓和美托洛尔治疗老年心功能衰竭伴心房颤动快速心室率的疗效和安全性比较[J].中国动脉硬化杂志,200715(3)224-226.

文章来源：董晓萍,马娟,邓紫薇,陈兴勇.β受体阻滞剂治疗心力衰竭合并心房颤动的研究进展[J].中国动脉硬化杂志,2022,30(02):171-174.