儿科重症监护病房(NICU)内患儿主要采用机械通气辅助支持疗法，其呼吸肌力量、咳嗽反射较弱，长期仰卧位也不利于呼吸道分泌物排出，细菌滋生率高，此外新型广谱抗生素广泛应用也是引起NICU细菌耐药现象日益严重的重要原因[1]。新生儿感染性肺炎为新生儿常见病，发病快、潜伏期短，为新生儿死亡的重要原因[2,3]。孙彩霞等[4]调查发现，2013-2015年住院新生儿肺炎比例较高，分别为13.90%、17.69%、21.50%，并推测是因胎儿肺在出生第36周前尚未发育完善，各种因素使新生儿肺表面活性物质不足，继而产生感染。抗菌剂在20世纪下半叶以来是临床医学重要基石，而同时病原菌抗生素耐药性的出现及传播也给临床带来了难题[5,6]。因此，正确诊疗及合理使用抗生素十分重要，而目前临床使用抗生素不规范现象较严重，因此探寻新生儿感染性肺炎的病因菌分布特点及耐药性规律，对指导临床合理应用抗生素有重要意义[7]。

1、新生儿肺炎发病特点及分类

新生儿肺炎常见临床表现为发热、咳嗽，部分患儿伴白色泡沫痰、紫绀、呼吸困难等。新生儿肺炎进展较快，并发症发生率及病死率较高，尤其是早产儿各器官系统尚未发育成熟，机体自身免疫力较弱，对病原菌抵抗力不足，继而发生医院感染等并发症[8]。NICU的建立使早产儿存活率有一定程度提高，但多药耐药、超广谱耐药与泛耐药菌检出比例仍较高[9,10]。新生儿肺炎常根据感染的场所分为社区获得性肺炎(CAP)及医院获得性肺炎(HAP)。CAP是在医院外罹患的感染性肺实质炎症，HAP则为院内感染常见类型，病情重，预后差，也极易造成院内交叉感染，其中呼吸机相关性肺炎(VAP)是临床上HAP主要类型[11]。温慧敏等[12]研究显示，620例新生儿CAP中革兰阴性菌、革兰阳性菌、真菌分别占71.60%、20.63%、7.77%;检出率居前3位的病原分别为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌;治疗革兰阴性菌感染CAP、革兰阳性球菌感染CAP的最有效药物分别为亚胺培南、万古霉素;革兰阴性菌对第二代头孢菌素耐药性最高，革兰阳性球菌对头孢菌素类与青霉素类药物耐药性较高。而CAP、HAP病原菌的构成不同，也使其对抗生素的治疗反应存在差异，引起疾病转归不同[13]。尤其是我国一般医院NICU常存在患儿数量多、病情危重情况，而相应医护人员不足，无法达到国外“一对一”甚至“二对一”“多对一”诊疗的要求，医护人员定期周转、流动性大，因无法避免人员流动性，常可通过医护人员本身作为病原菌载体，将不同病原菌由NICU带至普通病区，使耐药菌株的扩散及普通病区患儿感染加剧[14]。因此，不同类型新生儿肺炎的病原菌分布及耐药性特点是临床研究重点。

2、NICU新生儿肺炎病原菌分布及耐药特点

NICU患儿住院时间长、气管插管、吸痰、静脉置管等侵入性操作多，易引起病原菌感染。麦瑞芝[15]的研究结果显示，新生儿肺炎致病菌以革兰阴性菌较常见，如肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌，主要致病菌对青霉素类及第一代、第二代、第三代头孢菌素类抗生素耐药严重，革兰阴性菌对哌拉西林/他唑巴坦及亚胺培南敏感，未发现对万古霉素耐药的革兰阳性菌。夏晓文等[16]调查显示，2541例新生儿肺炎患儿中检出革兰阴性菌451株(30.03%)，革兰阴性菌主要为肺炎克雷伯菌(20.41%)、大肠埃希菌(14.58%)、鲍曼不动杆菌(11.65%)，其对亚胺培南的敏感性均在90%以上，而革兰阳性菌以金黄色葡萄球菌为主，其对万古霉素100%敏感。王孝勇等[17]研究显示，398例新生儿肺炎患者痰液中分离出病原菌243株，革兰阴性菌占72.63%(其中大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌分别占29.63%、16.87%、13.17%)，革兰阳性菌占26.34%，真菌占1.23%。由此可见，目前NICU新生儿肺炎致病菌以革兰阴性菌为主，其中肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌检出率较高，尤其是肺炎克雷伯菌作为医院常见感染病原菌之一，其可在人体的咽部、呼吸道与肠道长期寄居，当机体抵抗力低、频繁使用免疫抑制剂或接受有创操作时，口咽部定植菌立即侵入下呼吸道并进行繁殖，引起肺部感染，严重者可导致感染性休克[18]。但同时因不同地区致病菌分布不同，各科室新生儿应监测相应病区的主要致病菌，依据本科室致病菌分布特点与耐药情况及时采取相应措施。

在早产儿与足月新生儿的病原菌分布特点及耐药性差异方面，黄桂芳等[19]研究显示，足月儿革兰阴性菌检出率高于早产儿，足月儿革兰阳性菌、真菌检出率低于早产儿，足月儿病原菌(革兰阴性菌、革兰阳性菌)对药敏所选的抗菌药物耐药率较早产儿较低，同时早产儿已有较多严重的多重耐药菌存在。因此，NICU早产儿与足月儿导致感染的病原菌分布特点与耐药性有一定差异，应对NICU早产儿高度关注，依据药敏结果选择敏感抗生素，在病情紧急时选择覆盖革兰阳性菌的广谱抗生素。

3、NICU新生儿肺炎耐药性的变迁

细菌在抗生素的压力下，可通过整合系统捕获一个或多个外来耐药基因，并有效表达，形成多重耐药性，给临床治疗带来极大困难[20]。超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的产生为细菌耐药的重要原因之一，主要由质粒介导，通过结合作用在细菌间广泛传播，常导致多重耐药，此外耐药基因水平的传播与转移也是细菌耐药性产生的最主要原因[21]。而新生儿作为特殊群体，其因非特异性免疫与特异性免疫功能尚未发育完善，屏障功能较弱，易发生感染且病情变化较快，抗生素使用频率高，加上各种侵袭性诊疗操作的开展，使新生儿致病菌对抗生素敏感性下降，甚至出现多重耐药、泛耐药菌，治疗较为棘手[22]。

陈鸿羽等[23]调查显示，2010-2014年重庆地区新生儿肺炎致病菌构成变化不大，主要革兰阴性菌对常用抗菌药物耐药性呈波动性变化，其中肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌的耐药性呈下降趋势，总体对大部分β-内酰胺酶类高度耐药，对阿米卡星、碳青霉烯类高度敏感。沈方方等[24]调查发现，2012-2014年浙江嘉兴新生儿肺炎中革兰阴性菌对头孢唑林、氨苄西林、哌拉西林耐药严重，对亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦保持较高敏感性，金黄色葡萄球菌对青霉素、氨苄西林、红霉素、克林霉素耐药现象严重，对万古霉素等敏感。黄诗盈等[25]调查了某院2012-2016年新生儿肺炎耐药性情况，结果显示肺炎克雷伯菌耐药率整体呈下降趋势，对氨苄西林、头孢拉定、氨曲南耐药性较高，均在60%以上，对喹诺酮类、阿米卡星及碳青霉烯类高度敏感，金黄色葡萄球菌的耐药性呈平稳波动，对亚胺培南、万古霉素仍有较高的敏感性，对氨苄西林、青霉素的耐药率均在70%以上。TanB等[26]分析显示，16587例VAP患儿中革兰阴性菌对美罗培南、亚胺培南、环丙沙星较敏感，革兰阳性菌对青霉素、红霉素、苯唑西林耐药率较高。由此可见，近年来革兰阴性菌中肺炎克雷伯菌耐药率呈下降趋势，但总体对大部分β-内酰胺酶类仍高度耐药，如对氨苄西林、头孢唑林、哌拉西林、氨曲南仍有较高耐药性，而革兰阳性菌对青霉素、氨苄西林耐药仍严重，波动不大，对万古霉素、亚胺培南等仍较敏感，但万古霉素不良反应严重，应严格掌握用药时机，开展细菌耐药性监测对NICU新生儿科学合理地应用抗菌药物，提高疗效，减少耐药菌株出现的意义重大[27]。

4、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及产ESBLs检出情况

患儿在NICU获得耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)定植和感染的风险较高，在NICU中MRSA的流行病学是非常复杂的，其暴发可能与地方性流行重叠，难以追踪传播途径[28]。郝小燕等[29]发现，49例新生儿感染性肺炎中MRSA检出率占40.0%，随着MRSA感染病例增多，其流行趋势逐渐由院内蔓延至社区。β-内酰胺酶是由细菌染色体或质粒介导产生的可将β-内酰胺类抗菌药物水解的灭活酶，为细菌耐β-内酰胺类药物的重要机制[30]。肺炎克雷伯菌对药物耐药主要由产ESBLs引起，目前产ESBLs菌对碳青霉烯类抗菌药物敏感率高，经碳青霉烯类抗感染治疗后治愈率高。张树英等[31]发现，新生儿肺炎致病菌以革兰阴性菌为主，革兰阴性菌中ESBLs检出率为12.98%，产ESBLs肺炎克雷伯菌对氨苄西林、大肠埃希菌对哌拉西林耐药率均为100%。钟世民等[32]的研究中ESBLs检出率为21.6%，产ESBLs的肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌对氨苄西林、头孢噻肟等有较高耐药率。房晓祎等[33]研究显示，产ESBLs的肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌超过60.0%。因此，产生ESBLs是革兰阴性菌耐药的重要原因，细菌β-内酰胺酶基因发生突变，导致耐药酶的产生[34]。

5、不同类型新生儿肺炎病原菌分布及耐药性特点

不同国家、地区、抗生素使用频率，不同环境下CAP与HAP病原菌种类存在差异，在欧美国家及伊朗导致CAP的最主要病原菌为肺炎链球菌，而肺炎克雷伯菌是新加坡地区ICUCAP主要病原菌，HAP则多由革兰阴性菌引起[35,36]。ZhangDS等[37]研究表明，革兰阴性菌为NICU机械通气患儿气管内细菌定植的优势菌群，为呼吸机相关性肺炎(VAP)最常见致病菌，而首位致病菌为肺炎克雷伯菌。陈鸿羽[38]发现，CAP主要致病菌为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌，HAP致病菌则多为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌及鲍曼不动杆菌，CAP中革兰阴性菌产ESBLs均26.9%,HAP中革兰阴性菌产ESBLs46.8%，存在显著差异，HAP致病菌的耐药性较CAP高，且有多重耐药特点，同时CAP及HAP的耐药性差异有降低趋势。邓春等[39]研究表明，CAP与HAP新生儿的肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌对阿米卡星、碳青霉烯类高度敏感，HAP的肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌对常用抗菌药物敏感性均低于CAP。因此HAP新生儿耐药性普遍较高，可能与NICU的特殊性有关，应重视NICU新生儿病原学检测，动态监测细菌耐药性，预防交叉感染，降低细菌耐药性及向社区扩散。

6、新生儿肺炎干预对策分析

HAP患儿中VAP主要由革兰阴性菌引起，对大多数常用抗生素耐药，需加强对耐药机制的研究，并应采取有效的医院感染控制措施，防止耐药菌株暴发[40]。有研究[41]发现，气管插管时间的延长是发生VAP危险因素，建议严格掌握气管插管呼吸机械通气指征，尽早拔管。ManzoniP等[42]认为，提高新生儿管理为控制院内感染的重要措施，包括促进母乳喂养及手卫生规范的实施，采取谨慎的中心静脉导管政策，补充益生菌强化肠道菌群组成。因此，应加强NICU病区管理，优化布局流程，同时建立完善的管理体系与规章制度，并重视手卫生，严格执行消毒隔离制度与基础护理，加强新生儿呼吸管理与侵入性操作护理等的管理，强化环境监测力度，做好防护。

综上所述，革兰阴性菌是NICU新生儿肺炎主要致病菌，其中肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌检出率较高，革兰阴性菌中肺炎克雷伯菌耐药率呈下降趋势，但总体对大部分β-内酰胺酶类仍高度耐药，而革兰阳性菌对青霉素、氨苄西林耐药仍严重，波动不大，对万古霉素、亚胺培南等仍较敏感，开展细菌耐药性监测对NICU新生儿科学合理地应用抗菌药物，减少耐药菌株有重要意义。

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