1、中医对绝经后骨质疏松症的认识

绝经后骨质疏松症的临床表现类似“骨痿”“骨枯”“腰腿痛”等。《素问·痿论篇》提到“肾主身之骨髓……肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”;《灵枢·经脉》曰:“足少阴气绝，则骨枯”。肾主骨生髓，肾精充盈，则骨髓生化有源，骨骼坚固有力，肾气亏虚，则骨髓失养。由此，肾精亏损是该病的主要病机。而肝主筋，约束骨骼;脾荣养四肢关节;此外，气血瘀滞是骨质疏松伴疼痛的主要原因，骨质疏松的发病机制以肾虚为本，与肝虚、脾虚、血瘀密切相关。研究认为绝经后骨质疏松症的辨证分型大致分为肾虚血瘀证、肝肾阴虚证、脾肾两虚证、肾精亏虚证四类[6]。治疗上以补肾益精为主，辅以活血祛瘀、健脾养血。使肾气得补，骨髓得充，调畅冲任，强壮筋骨，调整机体整体状态。中医药的资源丰富、药效理想、副作用小等优势为中医药治疗绝经后骨质疏松症提供了广阔的市场。

2、单味药治疗PMOP的研究

中药资源丰富，药味繁多，以道地药材为优(表1)。针对PMOP的病因病机，治疗上以补益肝肾为主，对于瘀血所致疼痛者辅以活血药。而收涩药主入脾肾经，可补体虚、元气不足之脱症，具有敛汗、固精之效。PMOP患者多有脱症的表现，通过使用收涩剂，敛其耗散。

表1对PMOP具有防治作用的中药

2.1补益药

2.1.1淫羊藿:

淫羊藿亦称仙灵脾，味辛、甘，性温，归肾、肝经，具有补肾壮阳，强筋壮骨之效，是常用的补肾壮骨中药。研究发现，淫羊藿与女贞子的复合提取物可减轻卵巢切除(ovariectomized,OVX)引起的骨密度下降、骨脆性增加、骨显微结构破坏，可减少骨吸收，增加骨量，再平衡OVX大鼠的骨重塑，具有抗OP的作用[7]。Jing等[8]的研究表明，淫羊藿可纠正铁过载引起的成骨细胞凋亡，增强碱性磷酸酶(ALP)和骨桥蛋白的表达，在体内具有调节全身铁代谢的能力。淫羊藿的主要活性成分为淫羊藿苷，谢利娜等[9]研究淫羊藿苷对成骨细胞增殖的影响，推测是由于上调骨形态发生蛋白(BMP-2)、骨保护素(OPG)、ALP的mRNA表达来实现的。另有研究表明淫羊藿苷可通过影响AP-1/NFATc1通路，提高iNOS活性起到抗PMOP作用[10]。

2.1.2黄芪:

黄芪性温，味甘，归肺、脾经，具有补气升阳，固表止汗，生津养血，行滞通痹等功效，为常用补气药之一。黄芪多糖是黄芪的主要活性成分，研究表明，黄芪多糖可通过调节FoxO3a/Wnt2/β-catenin通路减轻OVX大鼠氧化应激所致的骨质疏松[11]。还可通过降低大鼠血清中核因子受体活化因子配体(RANKL)水平、提高OPG，从而降低RANKL/OPG比值，增强骨密度[12]。王芳等[13]研究发现，黄芪散可以改善由肥胖引起的OP，提高骨量，改善骨微结构。柴艺汇等[14]以小鼠MC-3T3-E1细胞为研究对象，发现黄芪多糖上调了维生素D的基因表达，达到了防治OP的作用。

2.1.3人参:

人参性平，味甘、微苦，可大补元气，补脾益肺，扶正祛邪。人参的主要活性成分之一为人参皂苷，可介导多通路、多靶点防治OP。研究表明，人参皂苷可提高OVX大鼠ALP、BMP、Smad1的基因表达，推测人参皂苷通过调控BMP/Smad信号通路防治OP[15]。苏柯[16]以RAW264.7细胞为研究对象，探讨人参皂苷抗OP的机制，发现人参皂苷Rb2是通过调控mTOR通路，激活自噬相关蛋白LC3II/LC3I，抑制破骨细胞活性。另有研究表明，人参皂苷的代谢产物可通过激活Wnt/β-catenin通路，促进成骨细胞的增殖分化[17]。另外，张新乐等[18]研究发现，人参花蕾可改善D-半乳糖诱导的大鼠骨质疏松，提高骨小梁数量及宽度，降低骨小梁分离度，改善大鼠胫骨松质骨骨量。

2.1.4补骨脂:

补骨脂性温，味辛、苦，归肾、脾经，具有温肾助阳，纳气，止泻之效，有植物雌激素样作用，可有效防治OP。周倚墨等[19]实验中使用地塞米松诱导复制骨质疏松模型，而补骨脂提取物可有效提高大鼠BMD、骨矿物盐含量及骨保护蛋白的表达。韩宇等[20]在细胞实验中发现补骨脂甲素标准品可活化cAMP/PKA/CREB信号通路，上调大鼠骨髓间充质干细胞(BMSCs)PKA、CREB的基因表达。研究发现，异补骨脂素在体内可提高雌激素缺乏性骨质疏松大鼠的骨强度和骨小梁结构;体内实验表明，通过调控AhR/ERα轴促进MC3T3-E1细胞的成骨分化[21]。

2.1.5其他补益药:

孙成涛等[22]实验发现，鹿茸多肽通过调控BMP-2/Runx2信号通路，改善骨小梁结构，提高骨密度，防治PMOP。高剂量的薯蓣皂素可通过降低RANKL/OPG的比例，减少OVX大鼠的骨量丢失[23]。高曦等[24]研究发现，巴戟天醇提取物可提高OVX大鼠的骨最大荷载、骨密度以及骨小梁数量。朱芳兵等[25]的研究表明，仙茅苷通过诱导成骨细胞的增殖分化，减轻炎症反应，防治OP。王延涛等[26]以网络药理学的方式，分析了肉苁蓉防治OP的潜在靶标及相关通路，主要有Runx2、血管内皮生长因子(VEGF)、白细胞介素6(IL-6)等，涉及Wnt、VEGF、TNF等经典抗OP通路。研究表明，锁阳醇提物可提高OVX大鼠的钙磷、ALP含量，有效降低抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)、CathepsinK及DPD含量，显著提高大鼠BMD[27]。枸杞子的作用机理是促进成骨细胞的增殖、提高骨保护素的表达[28]。龙眼肉可抑制RANKL诱导的破骨细胞分化，提高斑马鱼和OVX大鼠的骨密度[29]。

2.2活血药

2.2.1骨碎补:

骨碎补味苦、辛，性温，归肾、肝经，具有活血止痛，补肾强骨的功效。现代药理学研究表明，骨碎补可促进机体对钙磷的吸收，具有促进骨折愈合、抗骨质疏松的疗效。陈国铭等[30]从骨碎补的142个成分中根据口服利用度(OB)≥50%及类药性(DL)≥0.18筛选出7个成分，其中度值(degree)最高的是柚皮素，OB值最高的是圣草酚。柚皮素可发挥雌激素样作用，对OVX小鼠骨丢失有保护作用，圣草酚抑制破骨细胞的活性主要是通过NF-kB、MAPK、Ca2+信号通路以及抑制NFATc1活性来实现的。李琰等[31]研究发现，骨碎补通过作用于Wnt/β-catenin通路可达到减缓去卵巢大鼠体重增长速度、抑制大鼠BMSCs成脂分化、提高骨密度的效果，进而起到抗骨质疏松的作用。

2.2.2其他活血药:

牛膝可补肾强骨，Yan等[32]实验发现，牛膝多糖通过调控RANK/RANKL/OPG通路，影响骨代谢标志物，提高ALP水平，降低TRACP活性，防治OP。三七活血化瘀，可通过促进血管新生，改善血液循环，为抗OP新的研究方向[33]。王玺等[34]实验表明丹参酮ⅡA可改善大鼠废用性骨质疏松。

2.3收涩药

山茱萸新苷作用于Wnt信号通路，提高了Wnt2、BMP-2、NOX4等关键促成骨分化因子的表达[35]。张芳珍[36]发现，五味子总木脂素减弱了IL-6、IL-11的蛋白表达，显著改善了骨小梁结构。

2.4其他类药物

2.4.1葛根:

葛根味甘、辛，性凉，归肺、脾、胃经，具有通经活络，升阳止泻，解肌透疹，生津止渴之功效。葛根的主要药理成分为葛根素，研究发现，葛根素能够增强成骨细胞的活性，促进其增殖分化。葛根素在骨细胞周期中通过激活ERK1/2和p38MAPK通路调控骨平衡[37]。此外，葛根素具有类雌激素样作用，可以提高大鼠雌激素水平，对卵巢切除大鼠起到有效的骨保护作用，同时可以改善生殖系统的损伤[38]。另有研究表明，通过ERK1/2-Runx2信号通路可有效保护大鼠骨密度及骨小梁结构[39]。曾锁林等[40]经实验研究发现，葛根素通过作用于PI3K/Akt信号通路，提高促血管生成活性因子水平，增加供血、加速血循环，达到血管新生的效果，改善骨生成量小于骨吸收量的状况，促进骨的生成。

2.4.2蛇床子:

蛇床子，性温，味辛、苦，归肾经，可温肾壮阳，燥湿祛风。蛇床子与淫羊藿、续断配伍使用，可改善骨质疏松大鼠的Ca、P、ALP等与骨形成相关的生化指标[41]。王礼宁等[42]发现，蛇床子素通过抑制NF-κB通路，下调NFATc1、MMP9等转录因子的表达，从而抑制破骨细胞的表达。

2.4.3其他:

高剂量的柴胡提取物一定程度上可预防雌激素缺乏引起的骨质流失，可抑制破骨细胞活性[43]。魏永忠等[44]的实验通过观察骨陷窝面积、TRAP染色，发现薏苡仁油的浓度与破骨细胞的活性呈负相关。独活作用于Wnt/β-catenin信号通路，提高了OVX大鼠OPG、β-catenin、p-GSK-3β的蛋白表达，同时降低了p-β-catenin、GSK-3β蛋白表达，促进了骨形成[45]。

3、中药复方

中药方剂是在辨证论治的基础上，按照君臣佐使的配伍原则，将多味中药按合适剂量、适宜用法组成的药方，是中医治病的主要形式。因其成分众多，可多靶点、多通路的防治PMOP。详见表2。

表2对PMOP具有防治作用的复方

3.1二仙汤

二仙汤出自《妇产科学》，具有温肾阳，补肾精，调理冲任之功效。主要治疗围绝经期综合征、骨质疏松、肾炎等相关疾病。齐鹏坤等[46]临床研究发现二仙汤可以提高患者免疫力，促进骨形成，并且可以有效地改善PMOP的骨密度，缓解骨痛。吴灿等[47]在给予OVX大鼠二仙汤后血清中检测到淫羊藿苷和仙茅苷，具有良好的抗OP的作用。刘志文等[48]将OVX大鼠分别给予二仙汤及阿仑膦酸钠治疗，验证碳酸酐酶2、整合素β1为二仙汤防治OP的靶点蛋白。

3.2龟鹿二仙胶

龟鹿二仙胶出自《摄生秘剖》卷四，具有填补精血，益气壮阳之效。主要用于延缓衰老、防治血液系统、骨骼等相关疾病。王科艇等[49]采用龟鹿二仙胶治疗阴阳两虚型骨质疏松，明显减轻了患者的腰膝疼痛，提高了骨密度，改善了患者的生活质量。牛素生等[50]实验表明，龟鹿二仙胶通过调控Wnt信号通路，促进了骨髓基质干细胞的分化，促进骨形成，提高骨强度。而徐卫峰等[51]发现龟鹿二仙胶显著提高骨髓基质细胞的活性与Nrf-2/HO-1/NF-κB信号相关。

3.3六味地黄丸

六味地黄丸出自钱乙的《小儿药证直诀》，可滋阴补肾，现主要用于治疗糖尿病、骨质疏松症等。方虹等[52]给予PMOP患者六味地黄丸联合雌二醇用药，有效提高了骨钙素及骨密度水平，降低了VAS评分，联合用药效果优于雌激素替代疗法。王玺等[53]对136例PMOP患者给予六味地黄丸联合鲑鱼降钙素治疗，治疗后患者疼痛评分明显降低，且降低了TRACP-5b、TNF-α和CTX-I水平。陶乐维等[54]发现六味地黄丸促进了Runx2、FOXO1的mRNA表达，增强了MC3T3-E1细胞的增殖能力。

3.4左归丸

左归丸出自《景岳全书》，具有滋阴补肾、益精填髓的功效，为“阳中求阴”的代表方。张铭华等[55]临床发现左归丸可缓解患者腰酸背痛，下肢痿软等症，降低VAS评分，提高骨密度和25-(OH)D水平。李岳泽等[56]给去卵巢大鼠左归丸治疗后，显著改善了骨组织显微结构，抑制切除卵巢导致的TRACT-5b、BGP以及Ⅰ型胶原(COLⅠ)活性，纠正铁过载，提高了大鼠骨密度。陈东阳等[57]发现左归丸治疗骨质疏松的机制是通过作用于G蛋白偶联受体GPR48信号通路，调控BMP6及ATF4，加速了骨髓间充质干细胞向骨细胞分化。

3.5金匮肾气丸

金匮肾气丸出自《金匮要略》，具有温补肾阳，化气行水的功效，为“千古补肾阳第一方”。方中大量滋阴药中佐小剂量补阳药，为阴中求阳，达“少气生火”之功。漆继聪等[58]临床研究发现金匮肾气丸可有效缓解跟骨骨质增生带来的疼痛，有效治疗“骨痿”。研究表明，金匮肾气丸通过作用于FNDC5、BMP2等成骨分化的关键调节因子，上调了骨髓间充质干细胞的增殖趋势[59]。另有研究表明金匮肾气丸通过促进ALP、Runx2及OCN的表达达到促成骨分化的作用[60]。

4、总结与展望

PMOP属于原发性骨质疏松症，女性绝经后，卵巢功能衰退，内分泌失调，雌激素分泌水平骤降，导致骨量流失，骨重建失衡，骨密度下降，同时伴发运动受限、骨痛、骨骼畸形等症状，增加了骨折的风险，其发病率与年龄呈正相关。骨质疏松发病后一般无明显症状，骨折是其确诊的主要途径，又称为“静悄悄的流行病”，所以对PMOP的防治是目前急迫解决的问题。

PMOP的发病是多因素、多环节、多靶点共同作用的结果，临床上对PMOP的治疗大多数以雌激素替代疗法为主，而长期使用雌激素，则会增加女性患乳腺癌、宫颈癌及子宫体癌的几率，因此积极寻找安全有效的防治PMOP的药物刻不容缓。随着现代技术的进步及中医药的快速发展，中药的疗效逐渐得到全世界的认可，中药及复方在治疗OP方面的临床使用效果明显，中医整体观念及中药多靶点治疗在骨质疏松症的治疗中具有独特的优势，其主要从提高机体雌激素水平，调节钙磷代谢，抗氧化应激、炎症反应，抑制破骨细胞活性，增强成骨细胞增殖能力，改善骨微结构等多个方面发挥作用。但中医药在预防治疗骨质疏松方面仍存在一些问题:(1)单味中药及中药复方防治PMOP的具体分子机制尚未完全阐明;(2)临床上使用的中药复方众多，如何在临床中辨证使用还需不断实践总结;(3)目前缺少大样本、规范化的临床试验研究。在今后的研究中，应进一步加深中医药的基础及临床研究，充分掌握治疗方法，合理用药，更好地发挥中医药的特色，提高临床疗效，改善患者生活质量。

参考文献：

[1]夏维波,章振林,林华,等.原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)[J].中国骨质疏松杂志,2019,25(3):281-309.

[4]李宏超,宋慧.抗骨吸收和促骨形成药物在骨质疏松症治疗中的联合应用[J].中国骨质疏松杂志,2018,24(3):399-405.

[5]朱安琪,刘春莹.中医药治疗慢性病的优势[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(83):189-190.

[6]邓琳雯,母苓,刘艺.130例绝经后骨质疏松症症中医证型分布规律[J].成都中医药大学学报,2016,39(2):76-78.

[10]鞠静,谭人千,潘宇政.淫羊藿次苷Ⅱ的药理作用研究进展[J].中南药学,2019,17(1):65-69.

[11]解芳,张岩,吴春福,等.淫羊藿提取物对去卵巢大鼠骨转换率增强的抑制作用[J].中草药,2005(11):1667-1670.

[24]高曦,陈翔,黄朱宋,等.巴戟天醇提取物对卵巢切除大鼠在高脂饮食状态下骨质量的影响[J].中国骨质疏松杂志,2019,25(9):1226-1230,1243.

[25]朱芳兵,章英良,侯桥,等.仙茅苷对成骨细胞增殖分化和炎症因子表达的影响及机制分析[J].中国骨质疏松杂志,2019,25(5):642-648.

[26]王延涛,杨智华,陈怡,等.肉苁蓉治疗骨质疏松作用机制的网络药理学研究[J].中国药房,2019,30(5):645-651.

[27]张霞,徐力生,许晓雪,等.锁阳80%乙醇提取物对去卵巢大鼠骨质疏松防治作用研究[J].中药药理与临床,2017,33(3):101-104.

[28]董佳梓,鞠大宏,贾朝娟,等.桑寄生､枸杞子､桑椹对去卵巢大鼠骨质疏松症的治疗作用及其机理探讨[J].中国中医基础医学杂志,2010,16(6):483-486.

张倩,王花欣,王媛,刘黎青.中药防治绝经后骨质疏松症的研究进展[J].中国骨质疏松杂志,2020,26(07):1083-1088.

基金:山东省中医药科技发展计划项目(2017-004);山东省高等学校科技计划项目(J18KA271);山东省重点产业关键技术项目(2016CYJS08A01-3,2016CYJS08A01-4);山东省重点研发计划(2016ZDJS07A12).