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血清钠/钾钙磷乘积筛查原发性醛固酮增多症的价值

2024-06-11 35 上传者：管理员

摘要：目的观察原发性醛固酮增多症(PA)患者血清钠/钾钙磷乘积(Na/KCaP)变化，探讨血清Na/KCaP从高血压患者中筛查PA的效能。方法 2010年1月—2014年1月新疆维吾尔自治区人民医院诊治高血压患者929例，记录性别、年龄、高血压病程、入院次日血压、估算肾小球滤过率(eGFR)、尿液pH值；入院次日检测血清总胆固醇、尿酸、血糖、钠、钾、钙、磷水平，计算血清钙磷乘积及Na/KCaP,采用放射免疫法测定坐位血浆醛固酮浓度(PAC)、血浆肾素活性(PRA),并计算醛固酮肾素比值(ARR)。采用性别、血清钾、血清钙磷乘积及尿液pH值构建的列线图模型预测PA概率。根据PA诊断标准，929例患者分为PA组137例和非PA组792例，比较上述指标。以血清Na/KCaP三分位切点12.3 (mmol/L)-2和15.8 (mmol/L)-2为界，929例患者血清Na/KCaP<12.3 (mmol/L)-2者308例、12.3～<15.8 (mmol/L)-2者311例、≥15.8 (mmol/L)-2者310例，比较PA检出率。采用多因素logistic回归分析高血压患者PA的影响因素；绘制ROC曲线，评估血清钾、血清Na/KCaP、列线图模型预测高血压患者PA的效能。结果 929例高血压患者中PA 137例(14.7%)。血清Na/KCaP<12.3 (mmol/L)-2、12.3～<15.8 (mmol/L)-2、≥15.8 (mmol/L)-2者PA检出率(7.5%、9.6%、27.1%)依次增高(χ2=57.024,P<0.001)。PA组年龄[(47.90±9.69)岁]大于非PA组[(45.00±8.90)岁](t=-3.474,P=0.001),高血压病程[4.00(1.00, 10.00)年]长于非PA组[3.00(1.00, 7.00)年](Z=-3.059,P=0.002),女性比率(45.99%)、收缩压[(144.45±20.58)mmHg]、血清Na/KCaP[(16.98±4.14)(mmol/L)-2]、血清Na/KCaP≥15.8 (mmol/L)-2比率(61.31%)、尿液pH值(6.09±0.69)、列线图模型预测PA概率[(26.30(15.90, 43.30)%]均高于非PA组[36.74%、(140.50±18.50)mmHg、(14.59±3.40)(mmol/L)-2、28.54%、5.89±0.65、15.50(8.70, 26.20)%](P<0.05),血清尿酸[(312.49±79.53)μmol/L]、钾[(3.63±0.39)mmol/L]、钙磷乘积[(2.39±0.42)(mmol/L)2]均低于非PA组[(332.25±93.42)μmol/L、(3.86±0.36)mmol/L、(2.62±0.54)(mmol/L)2](P<0.05),体质量指数、舒张压、eGFR、总胆固醇、血糖、血清钠与非PA组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。血清Na/KCaP(OR=1.168,95%CI:1.109～1.230,P<0.001)、血清Na/KCaP≥15.8 (mmol/L)-2(OR=4.419,95%CI:2.627～7.434,P<0.001)是高血压患者PA的影响因素。血清钾、血清Na/KCaP、列线图模型分别以3.5 mmol/L、16.1 (mmol/L)-2、21%为最佳截断值，预测高血压患者PA的AUC分别为0.614(95%CI:0.571～0.660,P<0.001)、0.691(95%CI:0.643～0.740,P<0.001)、0.695(95%CI:0.646～0.743,P<0.001),灵敏度分别为37.2%、60.6%、62.8%,特异度分别为85.5%、74.2%、64.8%,准确率分别为78.4%、72.2%、64.5%。血清Na/KCaP预测高血压患者PA的AUC大于血清钾(Z=3.251,P=0.001),与列线图模型比较差异无统计学意义(Z=1.166,P=0.869)。结论血清Na/KCaP≥15.8 (mmol/L)-2的高血压患者PA的风险较大，血清Na/KCaP对高血压患者PA有一定筛查价值。

关键词：
原发性醛固酮增多症
筛查
血压升高
血清钠/钾钙磷乘积
高血压
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原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism, PA)是肾上腺异常分泌醛固酮增多所致的内分泌疾病，患者常以血压升高为首发症状就诊，人群患病率超过4%,高血压患者中约占10%[1]。PA患者血电解质紊乱、容量扩张，易导致心血管、肾脏损伤及各种代谢异常[2]。尽管目前PA诊断和治疗标准明确[3,4],但由于血浆醛固酮浓度(plasma aldosterone concentration, PAC)和血浆肾素活性(plasma renin activity, PRA)等内分泌专科检测方法较繁琐，临床普遍缺乏筛查PA的意识，PA诊断仍不足[5,6]。近年已开发出多个诊断PA的临床预测模型，但因收集指标较多，限制了临床应用及推广[7,8,9,10,11,12]。PA发病隐匿，临床表现不典型，血电解质检测简便易行，常表现为高钠、低钾及钙磷乘积降低[13]。临床常使用低钾血症(<3.5 mmol/L)筛查PA[14],但准确性不高[15];钙磷乘积也被认为是PA的预测因子[16],与不同体位血浆肾素、糖脂代谢有关[17],但因研究数据较少、临床关注度不高而未被广泛接受或应用。本研究观察PA患者血清钠/钾钙磷乘积(sodium/potassium-calcium-phosphorus product, Na/KCaP)变化，探讨血清Na/KCaP从高血压患者中筛查PA的效能，报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

2010年1月—2014年1月新疆维吾尔自治区人民医院诊治高血压患者929例，男575例，女354例；年龄(45.4±9.1)岁。纳入标准：(1)行血清电解质及尿液pH测定并行PA内分泌筛查[3],停用影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的降压药，其中血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂停用4周，利尿剂停用6周，期间必须服药者仅使用二氢吡啶类钙通道阻滞剂和/或α受体阻滞剂，剂量根据血压进行滴定；(2)首次诊断高血压，无高血压治疗史；(3)年龄≥18岁。排除标准：(1)心、肝、肾功能不全者；(2)有急性疾病或慢性疾病急性期者；(3)有其他继发性高血压如肾实质性高血压、肾动脉狭窄、皮质醇增多症、嗜铬细胞瘤等及原发性甲状旁腺功能亢进等者；(4)血清电解质出现异常值或缺失值者；(5)使用其他影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物如激素、甘草制剂、非甾体抗炎药等者。本研究经新疆维吾尔自治区人民医院伦理委员会批准通过(伦理批准号：KY2022080903),回顾性研究豁免患者知情同意。

1.2方法

1.2.1临床资料收集及实验室指标检测

通过电子病历收集患者性别、年龄、体质量指数(body mass index, BMI)、高血压病程、入院次日血压、估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)。采集患者入院次日空腹肘静脉血5 mL,应用7600型全自动生化分析仪(日本Hitachi公司)检测血清总胆固醇、尿酸、血糖、钠、钾、钙、磷水平，计算血清钙磷乘积及Na/KCaP[Na/KCaP=Na/(K×Ca×P),单位(mmol/L)-2]。收集清晨中段尿液5 mL,应用pH试纸检测pH值。坐位30 min后采集当地时间9:00空腹肘静脉血5 mL,采用放射免疫法测定PAC、PRA,并计算醛固酮肾素比值(aldosterone to renin ratio, ARR)(ARR=PAC/PRA)。

1.2.2 PA筛查

(1)血清钾：血清钾<3.5 mmol/L为筛查阳性。(2)列线图模型：PA概率=1/[1+exp(-X)]×100%,X=3.729 81+0.848 22×性别(女性为“1”,男性为“0”)-1.624 25×血清钾(mmol/L)-0.874 83×血清钙磷乘积[(mmol/L)2]+0.476 92×尿液pH值。PA概率>21%为筛查阳性[5,12]。(3)ARR≥20 (ng·dL-1)/(μg·L-1·h-1)为筛查阳性[3]。

1.2.3 PA诊断标准[3]

ARR≥20 (ng·dL-1)/(μg·L-1·h-1)患者行盐水输注试验进一步确诊。试验前需调整血清钾至4.0 mmol/L左右。当地时间9:00—13:00以500 mL/h速率静脉滴注生理盐水2 000 mL后采集肘静脉血5 mL,采用放射免疫法测定PAC。盐水输注试验后PAC≥10 ng/dL诊断为PA[7]。929例患者根据PA诊断标准分为PA组137例和非PA组792例。

1.3统计学处理

应用SPSS 25.0软件进行统计分析，正态分布计量资料以均数±标准差

表示，2组比较采用独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数(四分位数)[M(Q1, Q3)]表示，2组比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料比较采用χ2检验；采用多因素logistic回归分析高血压患者PA的影响因素；绘制ROC曲线，评估血清钾、血清Na/KCaP、列线图模型预测高血压患者PA的效能，AUC≥0.6表明有筛查能力[18],AUC比较采用Z检验；检验水准α=0.05。

2、结果

2.1 PA组与非PA组血清钙磷乘积、Na/KCaP等比较

929例高血压患者中PA 137例(14.7%)。以血清Na/KCaP三分位切点12.3 (mmol/L)-2和15.8 (mmol/L)-2为界，929例患者血清Na/KCaP<12.3 (mmol/L)-2者308例、12.3～<15.8 (mmol/L)-2者311例、≥15.8 (mmol/L)-2者310例，PA检出率(7.5%、9.6%、27.1%)依次增高(χ2=57.024,P<0.001)。PA组年龄大于非PA组(P<0.05),高血压病程长于非PA组(P<0.05),女性比率、收缩压、血清Na/KCaP、血清Na/KCaP≥15.8 (mmol/L)-2比率、尿液pH值、列线图模型预测PA概率均高于非PA组(P<0.05),血清尿酸、钾、钙磷乘积均低于非PA组(P<0.05),体质量指数、舒张压、eGFR、总胆固醇、血糖、血清钠与非PA组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 PA组与非PA组血清钙磷乘积、Na/KCaP等比较

2.2高血压患者PA影响因素的多因素logistic回归分析

以高血压患者是否诊断为PA为因变量(PA为“1”,非PA为“0”),分别以血清Na/KCaP(连续变量)、血清Na/KCaP三分位组[≥15.8 (mmol/L)-2为“2”,12.3～<15.8 (mmol/L)-2为“1”,<12.3 (mmol/L)-2为“0”]为自变量，以性别(女为“1”,男为“0”)、年龄、高血压病程、收缩压、血清尿酸、尿液pH值(均为连续变量)为协变量进行多因素logistic回归分析(血清钾、钙磷乘积、列线图模型预测PA概率因与血清Na/KCaP有共线性不纳入),结果显示血清Na/KCaP、血清Na/KCaP≥15.8 (mmol/L)-2是高血压患者PA的影响因素。见表2-3。

表2高血压患者PA影响因素的多因素logistic回归分析

表3高血压患者PA影响因素的多因素logistic回归分析

2.3血清钾、血清Na/KCaP、列线图模型预测高血压患者PA的效能

血清钾、血清Na/KCaP、列线图模型分别以3.5 mmol/L、16.1 (mmol/L)-2、21%为最佳截断值，预测高血压患者PA的AUC分别为0.614(95%CI:0.571～0.660,P<0.001)、0.691(95%CI:0.643～0.740,P<0.001)、0.695(95%CI:0.646～0.743,P<0.001),灵敏度分别为37.2%、60.6%、62.8%,特异度分别为85.5%、74.2%、64.8%,准确率分别为78.4%、72.2%、64.5%。血清Na/KCaP预测高血压患者PA的AUC大于血清钾(Z=3.251,P=0.001),与列线图模型比较差异无统计学意义(Z=1.166,P=0.869)。见图1。

图1血清钾、血清Na/KCaP、列线图模型预测高血压患者PA的ROC曲线图

3、讨论

PA是醛固酮分泌过量导致的临床综合征，以血压升高为主要特征，高醛固酮血症及其诱发的电解质紊乱可导致心律失常、糖代谢及骨代谢异常等，及时诊断和治疗可改善患者预后。本研究929例高血压患者中PA 137例(14.7%),与其他高血压中心PA检出率0.7%～21.3%相符[1],说明高血压患者中存在部分PA。但PA确诊路径专科性强、操作流程复杂，需寻找简单易获取的指标在高血压患者中进行初步筛查[19]。目前PA筛查有多种方法，但准确性不高或涉及内分泌专科检测。本研究探寻高血压患者中可有效筛查PA的临床指标，为PA诊断提供依据。

有研究[20]发现，PA患者就诊年龄大于原发性高血压患者，病程长于原发性高血压患者。PA患者女性比率、收缩压均高于非PA患者[12,21]。本研究结果显示，PA组年龄大于非PA组，高血压病程长于非PA组，女性比率、收缩压均高于非PA组。PA患者中女性多于男性，可能与女性醛固酮水平较高有关[22]。受醛固酮暴露的持续时间和幅度等因素影响，PA早期可表现为血压正常。醛固酮长期持续与远曲小管盐皮质激素受体结合，导致体内水钠潴留，造成进行性容量扩张[23];同时大量醛固酮作用于心肌细胞可引起心肌肥厚、收缩能力增强[2],导致收缩压增高，故PA患者就诊年龄偏大、病程较长。本研究2组舒张压差异不大可能是纳入患者仅使用二氢吡啶类钙通道阻滞剂及α受体阻滞剂，此类药物主要通过扩张血管而降低舒张压。

本研究结果显示，PA组尿液pH值、列线图模型预测PA概率均高于非PA组，血清尿酸、钾、钙磷乘积均低于非PA组。PA患者因长期肾脏排钾常出现中重度低钾血症继而诱发代谢性碱中毒，PA患者尿液偏碱性可能与细胞外碱中毒有关[12,24]。因存在碱血症及碱性尿，体内尿酸易排出体外，故PA患者血清尿酸略低[10,12]。典型PA患者钙磷乘积降低，可能机制为[13,16]:(1)醛固酮可通过肾脏远曲小管钠-钙交换调节钙离子，促进肾脏尿钙排出，引发低钙血症。血清钙下降可刺激甲状旁腺激素升高，促进肾脏排磷，造成血磷降低；继发甲状旁腺激素升高可减少肾脏25-羟维生素D3羟化，导致肠道钙、磷吸收降低，造成低钙、低磷；(2)醛固酮升高可上调成纤维生长因子-23,继而抑制骨骼释放磷酸盐造成血磷降低。而列线图模型预测PA概率由性别、血清钾、血清钙磷乘积、尿液pH值计算得出，故PA组数值较高。

PA患者水钠潴留导致血钠升高、尿钠降低，肾脏排钾导致低钾血症、尿钾升高，有学者[7,8,9]提出使用血钠/尿钠∶血钾/尿钾、血钠/尿钠∶血钾2/尿钾等指标筛查PA,结果发现上述组合指标均不优于血清钾。本研究考虑到留取24 h尿液耗时、不易在门诊执行，故仅使用血清电解质计算血清Na/KCaP,结果显示PA组血清Na/KCaP、血清Na/KCaP≥15.8 (mmol/L)-2比率均高于非PA组；血清Na/KCaP、血清Na/KCaP≥15.8 (mmol/L)-2是高血压患者PA的影响因素；提示血清Na/KCaP较高的高血压患者患PA的风险较大；血清Na/KCaP与高血压患者PA独立相关，可作为筛查PA的指标。本研究结果显示，血清钾、血清Na/KCaP、列线图模型预测高血压患者PA的AUC分别为0.614、0.691、0.695;血清Na/KCaP预测高血压患者PA的AUC大于血清钾，与列线图模型比较差异无统计学意义。血清Na/KCaP升高可反映PA患者储钠排钾、低钙磷乘积的临床特征，相比于复杂的列线图模型，血清Na/KCaP所需指标仅限于血清离子测定，抽取随机静脉血即可获得，无需尿液检查，计算方便、利于推广应用，对PA筛查有参考价值。

本研究结果提示，血清Na/KCaP≥15.8 (mmol/L)-2的高血压患者PA的风险较大，血清Na/KCaP对高血压患者PA有一定筛查价值。但本研究纳入患者临床资料来源于病历系统，可能存在选择偏移；本研究由于严格按照PA指南确诊PA,部分临床表现典型但未达到内分泌筛查标准的患者被纳入非PA组，可能造成假阴性病例增多，尚需进行前瞻性、多中心研究进一步评估血清Na/KCaP筛查PA的效能。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。

参考文献:

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基金资助:新疆维吾尔自治区重大科技专项项目(2022A03012-2);

文章来源:王梦卉,王梦茹,骆秦,等.血清钠/钾钙磷乘积筛查原发性醛固酮增多症的价值[J].中华实用诊断与治疗杂志,2024,38(06):612-617.