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原发性高血压患者醛固酮合成酶基因多态性与动脉硬化的相关性

2025-06-11 54 上传者：管理员

摘要：目的以颈股脉搏波传导速度（cfPWV）为评价指标，探讨原发性高血压患者醛固酮合成酶（CYP11B2）基因-344C/T多态性与动脉硬化的相关性。方法采用Complior SP动脉脉搏波速度检测仪检测166例原发性高血压患者cfPWV，将患者分为动脉硬化组（52例）和非动脉硬化组（114例）。从每位患者口腔采集脱落细胞，利用基因测序平台测定CYP11B2(-344C/T)的基因多态性。结果与非动脉硬化组相比，动脉硬化组体质量指数（BMI）、总胆固醇（TC）显著增加（均P<0.05）；两组CYP11B2基因型分布均符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律，无统计学差异，表明样本具有良好的群体代表性；动脉硬化组C等位基因频率明显高于非动脉硬化组；二元Logistic回归结果显示，在调整相关因素后，CYP11B2基因-344CC基因型为原发性高血压患者发生动脉硬化的独立危险因素（OR=3.113,95%CI:1.486～6.520,P<0.01）。结论 CYP11B2(-344C/T)基因多态性与动脉硬化存在相关性，-344CC基因型的原发性高血压患者发生动脉硬化的风险明显高于CT或TT基因型患者。

关键词：
cfPWV
动脉硬化
原发性高血压
基因多态性
醛固酮合成酶
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动脉硬化是原发性高血压重要的靶器官损害结果,是心血管事件发生的独立危险因素[1],早期可表现为动脉弹性下降｡颈股脉搏波传导速度(carotidfemoralpulsewavevelocity,cfPWV)作为评估动脉弹性的非侵入性手段之一,被定义为临床检测动脉硬化的金标准[2]｡随着遗传学及分子生物学的发展,高血压动脉硬化形成的分子机制日渐受到关注｡肾素-血管紧张素-醛固酮(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)系统在心血管疾病的发病机制中起重要作用[3,4]｡在RAAS相关的基因多态性中,醛固酮合成酶基因(CYP11B2)是醛固酮合成的关键位点｡现已发现,CYP11B2基因在心肌细胞､血管平滑肌细胞､内皮细胞均有表达,并通过局部合成醛固酮,参与细胞增殖､组织重建､血管硬化的调节过程[5]｡本研究以cfPWV为评价指标,探讨原发性高血压患者CYP11B2基因(-344C/T)多态性与动脉硬化的相关性｡

1、对象和方法

1.1对象

研究共纳入原发性高血压患者166例｡所有受试者均为2019年1月~2020年2月于贵州医科大学附属医院心内科门诊就诊或住院治疗的患者,将患者分为动脉硬化组(52例)和非动脉硬化组(114例)｡纳入标准:①年龄≥18岁;②根据《2018年中国高血压防治指南》相关诊断标准[收缩压(systolicbloodpressure,SBP)≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和/或舒张压(diastolicbloodpressure,DBP)≥90mmHg]确诊为高血压,在测量血压的当天,避免剧烈运动和情绪波动;③未予以药物干预;④所有受试者均自愿参加本研究,并签署知情同意｡排除标准:①继发性高血压患者;②患有影响心脏自主性､脉压和血管顺应性的其他疾病的患者;③卒中､肿瘤､肝肾功能衰竭以及风湿免疫系统疾病等患者｡本研究获得中南大学湘雅三医院(这是一个全国多中心的临床研究,采用的是项目批准的伦理委员会信息)伦理委员会批准(编号:R19016)

1.2方法

1.2.1一般临床资料收集通过病历采集临床资料包括病史､身高､体质量,计算体质量指数(bodymassindex,BMI),记录心率､SBP､DBP等｡采集患者清晨空腹静脉血5mL,使用罗氏c702全自动生化分析仪及配套试剂盒,检测甘油三酯(triglyceride,TG)､总胆固醇(totalcholesterol,TC)､高密度脂蛋白胆固醇(highdensitylipoproteincholesterol,HDL-C)､低密度脂蛋白胆醇(lowdensitylipoproteincholesterol,LDL-C)等｡

1.2.2cfPWV的检测采用CompliorSP动脉脉搏波速度检测仪检测cfPWV｡所有受试者在测量前3h内被告知禁止吸烟､饮酒和进食｡保持检查室温度适宜,环境安静;指导患者在检查室仰卧休息15min,并将患者的基本信息输入计算机｡用卷尺测量颈动脉到股动脉体表的垂直距离并输入｡然后将压力传感器放置在脉动最明显的右颈动脉和股动脉上,仪器会自动检测cfPWV值｡上述操作由经过统一培训的合格人员完成｡欧洲心脏病学会(ESC)和欧洲高血压学会(ESH)的动脉性高血压管理指南指出cfPWV>10m/s为高血压患者心血管危险的影响因素[6],因此根据cfPWV值将受试者分为动脉硬化组(cfPWV>10m/s)及非动脉硬化组(cfPWV≤10m/s)｡

1.2.3基因多态性检测收集收集所有参与者的口腔脱落细胞并将它们放入收集管中｡使用TIANampGenomicDNA提取试剂盒(天根生物技术,北京,中国)根据制造商的说明进行DNA提取,并使用Qubit®dsDNAHSAssayKit对获得的基因组进行准确定量｡引物序列为:正向引物:5′-AGGAATAAGGGGGCAACAAG-3′,反向引物:5′-TCCCATGATCTAGTGCTGAC-3′｡聚合酶链式反应(PCR)使用以下方案进行:95℃3min;95℃30s;60℃4min,17个循环;72℃4min;10℃保存｡采用Illumina×10高通量测序平台对DNA产物进行测序,然后对测序得到的原始数据进行生物信息学分析并生成报告｡

1.3统计学处理采用SPSS23.0统计软件进行统计分析｡计量资料表示为平均值±标准差(±s),两组间差异比较采用t检验,计数资料用例数(%)表示,组间比较采用卡方检验(χ2)或Fisher′s确切概率法,遗传学的Hardy-Weinberg平衡检验采用拟合卡方检验,多因素Logistic回归模型分析原发性高血压患者发生动脉硬化的独立影响因素,以P≤0.05为差异有统计学意义｡

2、结果

2.1两组患者一般临床资料比较动脉硬化组与非动脉硬化组一般资料比较显示:两组间年龄､性别､吸烟史､糖尿病史､心率､TG､SBP､DBP､HDLC､LDLC差异无统计学意义｡与对照组比较,动脉硬化组BMI与TC组升高(均P<0.05),见表1｡

表1两组患者一般临床资料比较

2.2动脉硬化组与非动脉硬化组CYP11B2基因(-344C/T)不同基因型和等位基因频率分布动脉硬化组及非动脉硬化组均出现CC､CT､TT三种基因型｡经检验,两组CYP11B2基因型分布均符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律,无统计学差异,表明样本具有良好的群体代表性,见表2｡动脉硬化组C等位基因频率明显高于非动脉硬化组,见表3｡

表2两组患者CYP11B2基因多态性分布Hardy-Weinberg遗传平衡检验

表3两组患者CYP11B2(-344C/T)基因型及等位基因频率分布比较

2.3Logistic回归分析采用多因素Logistic回归分析以是否为动脉硬化(否=0,是=1)为因变量,同时以BMI､TC､-344基因型(CT+TT=0,CC=1)为协变量,结果显示,-344CC基因型与原发性高血压患者发生动脉硬化之间存在独立的危险关系(P<0.01),见表4｡

表4动脉硬化影响因素的Logistic回归分析

3、讨论

原发性高血压是一种受遗传和环境因素共同作用的复杂疾病,全球发病人数约占世界成人数量的25%~30%[7],并与心血管疾病风险增加有关｡随着高血压的发生发展,引起动脉血管系统和其供应器官的功能或结构改变,从而引起靶器官的损害｡近年来,动脉硬化被认为是高血压及其靶器官损害的重要预后指标及潜在的治疗靶点｡血管弹性功能减退､管壁僵硬度增高会使心脏后负荷增加,冠状动脉血流量减少,引起动脉管壁机械损伤,进而导致左心室肥厚､心肌缺血和心功能不全等,并可促进动脉粥样硬化的形成[8]｡动脉硬化是多因素共同作用的结果,作为心血管事件的独立危险因素,其发病风险的评估对心血管事件的预防十分重要｡PWV指脉搏波在一定时间内在动脉壁传导的距离,主要反应大动脉的顺应性,PWV值越大,表示动脉扩张性越差,僵硬度越大[9,10]｡因其具有简便､无创的特点,在临床上得到了广泛的应用｡相关研究表明,PWV增加受到各种因素的影响,如年龄､肥胖､长期大量吸烟､糖尿病､脂质代谢异常等[11~13]｡本研究显示,与非动脉硬化组相比,动脉硬化组BMI､TC更高,这提示肥胖､血脂异常可能与加重高血压患者动脉硬化程度相关｡与鲍智颖等[14]发现BMI升高与血脂异常是导致PWV升高的影响因素的结果一致｡

醛固酮是人体内作用最强､最重要的盐皮质激素,通过与其受体结合,对水盐代谢和钠､钾平衡起着重要的调节作用｡除肾上腺外,人体内多个组织和脏器,如肾脏､脑､血管平滑肌等都能够表达和分泌该类物质｡醛固酮受体在大动脉,尤其是主动脉上广泛存在,以及发现内源性醛固酮的血管合成的研究表明,醛固酮不仅对心脏的结构和功能起着重要的调节作用,同时也在大血管中发挥重要的调控功能｡醛固酮可以通过激动血管平滑肌细胞的醛固酮受体后引起血管平滑肌的收缩和张力增加,从而增加动脉的主动僵硬度,也可通过调节血管水平上的基因表达来增加血管的被动僵硬度[15]｡另一项研究发现[16],约40%接受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管受体阻滞剂类药物治疗高血压病及心功能不全的患者,血浆醛固酮水平仅在短时间内下降,随后再次升高,即出现“醛固酮逃逸”｡由于醛固酮对内皮､肾脏､心脏和血管组织具有独立于血压的不良影响,通过研究影响醛固酮合成的因素,从而特异性阻断醛固酮的合成,降低血浆醛固酮水平,从而有助于调节血压和预防动脉硬化｡

醛固酮合成酶是细胞色素酶P450超家族的一员,位于线粒体内膜｡它同时具有11-β羟化酶､18-羟化酶和18-氧化酶活性,是体内醛固酮合成的关键酶｡人类CYP11B2基因定位于8号染色体长臂,由8个内含子及9个外显子组成[17]｡目前发现,该基因的3个多态性(基因启动子区域的单核苷酸多态性(C-344T)､第2个内含子的转录部分被CYP11B1基因的相应内含子取代以及第3个外显子的点突变[18])与高血压和心血管疾病的发生密切相关｡目前研究较多的为启动子区域-344位置的C/T交换,即存在CC,CT及TT三种基因型,不同种族基因型分布存在差异｡研究发现,该突变位点恰好是类固醇生成转录因子-1(SF-1)的结合部[19],这种突变可能会影响SF-1与CYP11B2的结合,从而对CYP11B2基因的转录和血浆醛固酮的合成分泌产生影响,进一步影响RAAS的稳态｡在一项体外研究中发现[20],C等位基因与SF-1的结合强度是T等位基因的4倍｡

CYP11B2基因作为高血压的候选基因之一,目前关于该基因多态性与高血压患者合并动脉硬化的相关性研究较少｡本研究发现,CYP11B2基因-344C/T多态性与动脉硬化密切相关,与CT或TT基因型相比,携带CC基因型原发性高血压患者发生动脉硬化的风险更高｡在调整BMI､TC后,-344CC基因型仍是高血压患者动脉硬化发生的独立预测因子｡Pojoga等[21]研究表明,在原发性高血压患者中,CYP11B2基因启动子区域的变异(-344C/T)与血浆醛固酮水平和动脉僵硬度有关,C等位基因与醛固酮和PWV水平升高有关,但血浆醛固酮水平和PWV之间没有关系｡Wojciechowska等[22]的研究发现,位于启动子区域的CYP11B2基因变异可能参与了动脉硬化的病理生理｡由此提出,钠的摄入似乎可以调节这种遗传效应,过量的盐摄入可能通过不适当地维持动脉壁中CYP11B2基因的表达而导致动脉僵硬度增加｡

综上所述,CYP11B2(-344C/T)存在基因多态性,C等位基因更容易引起高血压动脉硬化｡这提示在临床实践中对CYP11B2基因-344CC型原发性高血压患者要高度警惕动脉硬化的发生,早期识别有风险的受试者,早期干预,例如针对醛固酮受体阻断进行靶向药物治疗｡本研究是单中心研究,样本量有限,期待未来有多中心､大样本的长期性研究探讨该基因在高血压人群发生心血管疾病中的作用,为实现心血管疾病的个体化治疗带来希望｡

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基金资助:贵州省科技创新人才团队项目[黔科合平台人才[2020-5014]; 贵州省“百”层次创新型人才培养计划项目[黔科合人才(2015)4026号];