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表面活性剂对疏水片面润湿性的调节及对崩解和药物释放的影响分析

2020-08-13 810 上传者：管理员

摘要：目的：表面活性剂对疏水片面润湿性的调节及其对崩解和药物释放的影响。方法：采用静态液滴法测定其液滴在辅料表面或混有表面活性剂的辅料表面上的接触角。结果：离子型表面活性剂与泊洛沙姆系列溶液均可提高疏水性辅料的润湿性;混有表面活性剂的疏水辅料片的接触角较无表面活性剂时小,润湿性得到改善,同时润湿性的改善可有效缩短崩解时间,提高药物的溶出度。F68与F127对辅料片润湿性质改善能力仅次于SDS。并初步建立了辅料润湿、片崩解时间、药物释放百分率之间的关系。结论：在片剂润湿、崩解、药物释放过程中,泊洛沙姆系列表面活性剂可部分替代离子型表面活性剂作为润湿调节剂,研究结果对制剂的处方设计及筛选具有指导意义。

关键词：
崩解
润湿性
药剂学
表面活性剂
辅料
释放速率
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崩解是普通常释片释药的第一步,崩解后药物经过释放、吸收进入主循环,发挥治疗作用。影响崩解的因素很多,如润湿、压力、颗粒硬度、黏合剂用量等,其中润湿是发生崩解的前提,润湿性的难易程度会影响片剂崩解时间的长短,从而导致药物释放的差异。因此研究溶剂在片剂表面的润湿有着重要意义,而研究制剂中辅料的润湿性以及表面活性剂润湿调节功能及规律有助于分析比较表面活性剂间的替换可能性,从而达到更合理的处方设计[1]。这里主要研究疏水性辅料与溶液的接触角,含有不同种类表面活性剂的溶液与辅料或片剂的接触角以及将表面活性剂与辅料混合压片后,液滴与片面的接触角。探索润湿规律并通过崩解时限和体外溶出进行验证。从而说明辅料润湿、片崩解、药物释放之间的相互联系。此外,还利用表面能对其润湿机理进行解释。泊洛沙姆系列聚合物常作为凝胶辅料进行使用,但其分子链双亲性也使其具有一定的表面活性,基于其自身优越的安全性可代替传统离子型表面活性剂促进辅料与药物发挥作用。

1、仪器与材料

ESJ210-4精密电子天平(沈阳龙腾电子称量仪器有限公司),JA2003A精密电子天平(上海精天电子仪器有限公司),JCY系列接触角测定仪(上海方瑞有限公司),N9303404粉末压片机(珀金埃尔默企业管理(上海)有限公司),RC-6溶出度测试仪(天津市光学仪器厂),UV-9100紫外可见分光光度计(北京瑞利分析仪器公司)。

泊洛沙姆407(poloxamer407,F127,德国BASF公司),泊洛沙姆188(poloxamer188,F68,德国BASF公司),十二烷基硫酸钠(SDS,天津博迪化工股份有限公司),十六烷基三甲基溴化铵(CTAB,天津市科密欧化学试剂有限公司),乙基纤维素(EC,天津博迪化工股份有限公司),羟丙甲基纤维素(HPMC,信越化学工业株式会社),硬脂酸镁(MS,天津大茂化学试剂厂),盐酸氨溴索(武汉英和制药有限公司)。

2、方法与结果

2.1表面活性剂溶液对两种辅料片润湿性的影响

表面活性剂可以降低溶液自身的表面张力,进而对辅料产生润湿作用。选取两种离子型表面活性剂与两种非离子型表面活性剂进行对比,简述作用机理,探讨它们之间的可替换性。首先将表面活性剂配成不同浓度系列溶液,辅料EC、MS统一过0.15mm筛,精密称定200mg,压片。通过静态液滴法得到各个溶液在辅料片表面所形成的接触角(图1)[2]。

图1不同浓度表面活性剂溶液在辅料表面形成的接触角

由图1可知,水滴加在MS与EC辅料片上时接触角大于90°,说明其疏水性较强。表面活性剂溶液对辅料片起到润湿改善作用,其对MS、EC润湿能力为:SDS>CTAB>F127>F68。但随着表面活性剂浓度继续增加,其对辅料片表面润湿性影响不大。原因是少量表面活性剂分子存在于溶液中时,优先排布于液滴表面,改变界面间性质,当表面活性剂浓度达到临界胶束浓度(CMC)时,表面分子排布饱和,进而在液滴内部形成胶束,所以当表面活性剂浓度超过CMC后,表面活性剂含量继续增加对辅料的润湿性改变不大。

2.2表面活性剂固体与辅料混合压片后润湿性的变化

在制剂设计中,表面活性剂常作为片剂的辅料与其他辅料存在于处方中,整体上改变片剂的润湿性[3]。改变表面活性剂与辅料间比例考察辅料间不同的混合比对片剂润湿性的影响,通过表面自由能的计算从热力学角度来证明片剂表面结构和性质的变化。

将不同比例表面活性剂与辅料混合均匀，按“2.1”方法进行压片，测定接触角。通过Owens二液法的计算得出表面自由能γS，片剂表面的极性分量γpS与非极性分量γdS[4,5]。

从表1中可知MS与EC片中,γdS远大于γpS也证明两种辅料的强疏水性,且MS的疏水性强于EC[6]。MS与表面活性剂混合压片后,片剂的接触角明显降低(图2),相同质量下,SDS的分子数量更多,与MS产生引力作用的机会更大,MS/SDS和MS/CTAB的γpS结果亦可证明。MS/F68的γpS高于MS/F127,F68的分子数量多于F127,因此F68对片剂表面润湿作用更明显。当表面活性剂所占比例相同时,表面活性剂对混合辅料片的润湿能力大小为:SDS>F68>F127>CTAB。EC与表面活性剂之间的作用与MS相同。

表1MS、EC分别与质量分数为10%的SDS、CTAB、F68、F127混合辅料的表面自由能、极性分量和非极性分量

图2水滴在所占不同质量分数的SDS、CTAB、F68、F127与MS、EC混合辅料片接触角的变化

HPMC具有部分疏水性辅料性质,加入表面活性剂后接触角变化趋势与疏水性辅料相似。混合辅料片表面γpS显著增加是由于表面亲水基团增加。当表面活性剂所占比例相同时,其对混合辅料片润湿能力大小为:SDS>F68>F127>CTAB。上述大小关系可说明F68、F127的润湿改善能力优于CTAB,CTAB具有较强毒性,因此可用泊洛沙姆系列表面活性剂予以替代。

2.3表面活性剂与辅料混合片的润湿性对片剂崩解时间的影响

HPMC为凝胶缓释片骨架基质,具有溶解速率可控等性质,辅料片在水中的崩解速率作为药物溶出的重要指标[7,8]。表面活性剂可以改变混合辅料片的润湿性,润湿性的变化进一步影响崩解过程。因此可以建立润湿性与崩解时间之间的关系。将混合辅料压制为片重50mg,直径80mm的小片,选用压力为2ton·cm-3。将混合辅料片放置于智能崩解仪中进行测定,记录下片剂完全崩解时所需的时间。

由图3可知,混合辅料片崩解时间随着表面活性剂所占比例的增加而降低,这与接触角变化曲线趋势一致,由于片剂表面润湿性的改善,有利于水分子被引入片剂内部加快崩解。HPMC在水中溶胀形成凝胶层,片剂表面存在部分表面活性剂,使本应形成致密、高强度的凝胶层容易引入水分而加快溶蚀,加速崩解[9]。压制为上述规格小片,主要是要求片剂具有较小的表面积使其在崩解过程中不黏附在崩解仪管壁,避免误差过大。所以HPMC片崩解时间仅为36min。

图3HPMC与不同质量分数的SDS、CTAB、F68、F127混合片崩解时间的变化

从图4可知,混合辅料片接触角与崩解时间存在显著的线性正相关性,说明润湿性的好坏直接影响崩解过程所需时间,混合片润湿性差会导致崩解时间延长。从而建立了润湿性与崩解时限之间的联系。

2.4表面活性剂与疏水性辅料混合片润湿性对药物释放的影响

疏水性辅料在水中无法崩解,可以借助模型药物来建立润湿性与药物释放之间的联系。实验选取水溶性好的盐酸氨溴索为模型药物[10]。将药物与辅料过0.15mm筛,确定模型药物在片剂中占比50%,改变两种辅料配比,压制成片,采用桨法,以500mLpH1.2的盐酸溶液为溶出介质,桨速为100r·min-1,分别在设定好的时间取样5mL,同时补充加入等量的溶出介质,将取出的溶液过滤,弃去初滤液,保留续滤液作为供试品溶液,通过紫外分光光度计在波长244nm下测定溶液吸光度,计算药物累计释放量(图5)。

药物与疏水性强的MS混合压片,片剂难以被水完全润湿,延缓药物释放。随着表面活性剂在辅料中所占比例的增加,单位时间内药物释放量增加。不添加表面活性剂时,片剂在360min时药物释放仅10%,但辅料中添加2.5%的F127后,360min药物的释放量就会超过30%。由于表面活性剂增加了辅料的润湿性,使水分子更容易进入到片剂内部,进而加快药物释放。

EC主要用于水不溶型缓释骨架片,其释药机制为混合辅料片中水溶性辅料溶解后形成许多细小的孔道,药物通过孔道得以释放[11,12]。加入表面活性剂后,混合辅料片润湿性提高,加快崩解与药物释放。同时随着表面活性剂自身溶解产生孔道,进一步使药物被释放。因此,表面活性剂不仅起到润湿片剂作用而且会进一步溶解使药物释放量增多。同时疏水性辅料自身含量的减少也会导致药物的累计释放百分率增加(图6)。

图4HPMC与不同表面活性剂接触角与崩解时间的线性回归

图5分别包括硬脂酸镁(A)、乙基纤维素(B)与泊洛沙姆188(C)、泊洛沙姆407(D)的盐酸氨溴索片在0.1mol·L-1的盐酸溶液(pH=1.2)中的药物释放

图6MS、EC与不同表面活性剂的盐酸氨溴索片的接触角与120分钟时药物释放之间的关系

MS与F127、F68混合辅料接触角越小,包载药物的累计释放百分率越大。但EC与F127、F68混合辅料接触角与药物释放百分率之间存在一定的平台期。混合辅料接触角在60°到70°之间变化时,包载药物累计释放量百分率变化最大。而前期增大接触角对其药物释放影响较小。

3、讨论

表面活性剂溶液对MS、EC润湿能力为:SDS>CTAB>F127>F68。这四种表面活性剂中SDS的疏水基碳链最短,支链最少,因此有利于其穿插入辅料片面疏水基间斥力作用形成的空间结构中并与其发生相互作用。F127与F68均为高聚物,氧丙烯聚合链充当其疏水端,形成结构与空间位阻相对复杂的构象,不利于与辅料片疏水端发生合适的相互作用,因此润湿能力较弱。此作用规律也适用于表面活性剂固体对辅料润湿性的调节过程。CTAB与F127、F68的润湿作用相差不大,可相互替换使用。表面活性剂固体与疏水性辅料在压力的作用下,表面活性剂的疏水端更倾向和辅料的疏水端产生相互作用,表面活性剂的亲水端出现在混合片表面,从而使表面更易被水润湿。随着表面活性剂所占比例的增加,混合辅料片的接触角呈现出降低的趋势。经过表面活性剂与HPMC混合辅料片接触角与崩解时间的测定,可以建立混合辅料片接触角与崩解时间之间显著的线性正相关性。同时也可以建立片剂中混合辅料的接触角与其包载药物累计释放百分率之间的联系。

4、结论

表面活性剂溶液浓度的增加会对疏水性辅料MS与EC起到润湿的作用。润湿能力为SDS>CTAB>F127>F68。表面活性剂与含非极性基团比例较高的MS、EC及HPMC发生作用时,片剂润湿性增强,使HPMC辅料片的崩解加快,并且建立了混合辅料片接触角与崩解时间的线性正相关趋势。F68、F127对MS、EC润湿性的增强会导致其包载药物的释放速率与释放量提高。同时也建立了泊洛沙姆系列表面活性剂对片剂润湿性与药物释放百分率之间的关系。盐酸氨溴索在水中发生质子化,会与阴离子型表面活性剂发生絮凝、沉淀。因此无法选用SDS等作为润湿调节剂。但泊洛沙姆系列非离子型表面活性剂就不会受原料药离子形态的影响,因此具备比较广阔的应用前景。

丛佳亮,杨白雪,马一楠,宫艳畅,黄宇豪,李三鸣.表面活性剂对疏水片面润湿性的调节及其对崩解和药物释放的影响[J].沈阳药科大学学报,2020,37(02):106-112.