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基于区分性溶出介质的艾地苯醌片的相关研究

2020-08-13 412 上传者：管理员

摘要：目的：筛选可以有效区分艾地苯醌固体制剂质量的溶出介质,并开发制备艾地苯醌片剂。方法：以溶出度为指标,评价市售艾地苯醌片剂在不同溶出介质中的溶出行为,筛选出能够区分药物制剂质量的溶出介质；采用粉末直接压片技术制备艾地苯醌片剂；评价自制艾地苯醌片在不同溶出介质中的溶出。结果：两种艾地苯醌市售片在纯水中的溶出曲线差异最显著；对于自制制剂,微粉化的艾地苯醌片的溶出度大于未微粉化的艾地苯醌片。结论：纯水是有效区分艾地苯醌片剂质量的溶出介质；微粉化技术可以有效提高药物的溶出度。

关键词：
微粉化
溶出度
片剂
艾地苯醌
药剂学
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对于口服固体制剂而言，溶出度是评价其质量的一个关键参数[1]。《中华人民共和国药典》中所规定的溶出实验大多是在漏槽条件下进行的，但这难以区分制剂的内在质量。因此，采用体外溶出实验区分制剂的差异，对药物制剂的质量评价具有重要意义[2]。

艾地苯醌（idebenone,IDB）是一种常用于治疗脑功能损伤和精神行为障碍的药物[3]。IDB几乎不溶于水，限制了其在体内的生物利用度[4,5]。微粉化技术可改善这类药物在水中的溶解度[6,7]，因此，可以尝试采用微粉化技术提高这类药物的口服生物利用度。本文作者筛选出可以有效区分IDB固体制剂水溶性的溶出介质；基于此，采用微粉化技术提高IDB的水溶性，开发IDB片剂。

1、仪器与材料

RC12AD溶出试验仪（天津天大天发科技有限公司），UV1102II紫外可见分光光度计（天美科学仪器有限公司），ZP-5旋转式压片机（上海天和制药机械有限公司），BT-9300LD干湿法两用激光粒度分布仪（丹东百特仪器有限公司），BSA124S-CW电子天平（赛多利斯科学仪器仪器（北京）有限公司）。

艾地苯醌（武汉远成共创科技有限公司，批号313070），艾地苯醌市售片（厂家A，批号8G0661D57），艾地苯醌市售片（厂家B，批号20170902），微晶纤维素（MCC）、交联聚维酮（PVPP）、聚维酮K30(PVPK30）、二氧化硅、硬脂酸镁（安徽山河药用辅料股份有限公司），聚山梨酯80（南京威尔药业股份有限公司）。

2、方法与结果

2.1对照品溶液的配制

精密称取IDB对照品15mg，置500mL量瓶中，加乙醇5mL溶解后，加质量分数0.3%聚山梨酯80溶液稀释至刻度，摇匀。精密量取上述溶液3mL，置10mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

2.2区分性溶出介质的筛选

2.2.1IDB在不同介质中的平衡溶解度

依照《中华人民共和国药典》（2015年版）四部通则8004缓冲液，配制pH1.0盐酸溶液，pH4.5醋酸缓冲溶液，pH5.8、pH6.8、pH7.4和pH8.0的磷酸盐缓冲液，以及质量分数分别为0.02%、0.05%、0.1%、0.2%、0.3%和0.5%的聚山梨酯80水溶液，分别向纯水和上述溶液中加入过量的IDB，涡旋后，放入37℃恒温水浴中振摇48h。取样，以0.22μm滤膜滤过，依照《中华人民共和国药典》（2015年版）四部通则0401紫外-可见分光光度法，于279nm波长处测定吸光度，以对照品比较法测定上清样品中IDB的质量浓度，计算不同条件下IDB的平衡溶解度。结果见表1。

表1IDB在不同介质中的平衡溶解度（x±s,n=3)

由表1可知，在水及不同pH介质中，IDB的平衡溶解度均在13～16mg·L-1内且无统计学差异（P>0.05），因此，IDB的平衡溶解度无pH依赖性。另外，随着聚山梨酯80浓度的增加，IDB的溶解度随之增大；当聚山梨酯80的浓度达到甚至高于0.1%时，1000mL的溶出介质可以满足IDB的漏槽条件。

2.2.2区分IDB市售片质量的溶出介质的筛选

取两种不同厂家的IDB市售片各6片，依照《中华人民共和国药典》（2015年版）四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法桨法，分别以水、质量分数分别为0.02%、0.05%、0.1%、0.2%和0.3%的聚山梨酯80水溶液1000mL为溶出介质，设置温度为37℃，转速为75r·min-1，于5、10、15、20、30、45和60min取样10mL，滤过，精密量取续滤液3mL，置10mL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，即为供试品溶液。取上述供试品和对照品溶液，测定供试品溶液中IDB的质量浓度，进而计算IDB片剂的累积溶出百分率。结果见图1～6。

图1两个不同厂家的IDB片在纯水中的溶出曲线（x±s,n=6)

图2两个不同厂家的IDB片在聚山梨酯80(w=0.02%）溶液中的溶出曲线（x±s,n=6)

图3两个不同厂家的IDB片在聚山梨酯80(w=0.05%）溶液中的溶出曲线（x±s,n=6)

图4两个不同厂家的IDB片在聚山梨酯80(w=0.1%）溶液中的溶出曲线（x±s,n=6)

图5两个不同厂家的IDB片在聚山梨酯80(w=0.2%）溶液中的溶出曲线（x±s,n=6)

图6两个不同厂家的IDB片在聚山梨酯80(w=0.3%）溶液中的溶出曲线（x±s,n=6)

差异因子f1是衡量两条曲线相对偏差的参数，f1越大，说明两条溶出曲线的差异越显著。因此，可以通过差异因子（f1）法计算图1～6中两条溶出曲线的总体差异，计算公式如下：

（公式）

其中n为取样时间点个数，Rt为厂家B的IDB市售片在t时刻的累积溶出百分率，Tt为厂家A的IDB市售片在t时刻的累积溶出百分率。计算结果见表2。

表2IDB片在不同溶出介质中的差异因子f1

由表2可知，1000mL的纯水可以更好地区分难溶性药物IDB的内在质量。

2.3微粉化对IDB片剂溶出的影响

以溶出度为评价指标，评价微粉化技术在提高难溶性药物IDB溶出度中的有效性。

2.3.1微粉化药物的制备

精密称取IDB原料药3g，采用手动研磨法将药物研磨2h，为避免药物熔融，每研磨10min，置于室温冷却2min，即得微粉化药物。

2.3.2粒径测定

将200mg的微粉化药物与未微粉化药物分别分散于8mL水中，于湿法条件下，采用激光粒度分布仪测定其粒径。设置激光粒度分布仪遮光度下限为2、上限为20。结果见表2。

表3IDB粒径测定结果

2.3.4IDB自制片的制备

称取1.5g的IDB原料药、7.5g（处方量75%）的MCC、0.3g（处方量3%）的PVPK30、0.5g（处方量5%）的PVPP、0.1g（处方量1%）的二氧化硅和0.1g（处方量1%）的硬脂酸镁，采用等量递加法混合；以8号冲压片，控制厚度为5.25mm，片重200mg，即得。按照以上处方工艺过程，称取微粉化IDB，同法操作，即得微粉化IDB自制片。

2.3.5IDB自制片的溶出度研究

以“2.2.2”所述方法，测定微粉化IDB自制片和非微粉化处理的IDB片在1000mL水中的溶出度。结果见图7。

图7微粉化的和未微粉化的IDB片在水中的溶出曲线（x±s,n=6)

由图7可知，原料药经过微粉化处理的IDB自制片的溶出行为好于未经过微粉化处理的片剂。因此，微粉化技术可以有效地提高模型药物IDB在水中的溶解性，继而可能提高药物在体内的生物利用度。

2.3评价微粉化的IDB片剂在不同溶出介质中的溶出

以“2.2.2”所述方法，测定微粉化IDB自制片在1000mL水，质量分数分别为0.02%、0.05%、0.1%、0.2%和0.3%的聚山梨酯80水溶液中的溶出度。结果见图8。

图8微粉化的IDB片在水，质量分数分别为0.02%、0.05%、0.1%、0.2%和0.3%的聚山梨酯80水溶液中的溶出曲线

由图8可知，自制微粉化IDB片在质量分数0.3%聚山梨酯80水溶液中可以实现完全溶出。与市售片相比，自制微粉化片前10min溶出迅速，说明自制片的质量良好。

3、讨论

对于BCSII类药物，溶出过程是口服吸收的限速步骤，药物在适宜溶出介质中的溶出行为可以预测其口服吸收[8,9,10,11,12]。据报道[8]，基于比格犬体内药动学行为，明确含有质量分数0.05%十二烷基硫酸钠的pH4.5醋酸盐缓冲液（非漏槽条件）可以最大程度地区分不同厂家生产的尼莫地平片剂的质量。同样，本研究发现，随着溶出介质中聚山梨酯80浓度的增加，两种市售IDB片剂的溶出曲线越来越接近，说明表面活性剂的加入会降低介质的区分能力。通过f1因子的比较，明确1000mL的纯水介质可以更好地区分难溶性药物IDB的内在质量。

IDB的熔点为52～55℃，因此，对原料药进行微粉化处理的关键在于避免IDB熔化。通过手动研磨法可以很好地解决上述问题，但是研磨时间较长，并不具有可生产性。然而，如采用低温研磨设备，生产效率会明显提高。

参考文献：

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[6]陈鹏,张小岗.微粉化技术提高水不溶性药物溶解度[J].化学通报(网络版),2007(1):766-771

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[11]刘皋林,陈强,李珍,等.国产和进口格列齐特体外溶出度测定及其药物动力学特性比较[J].第二军医大学学报,1994,15(1):52-57.

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马敏超,李雯,王珏,付强.基于区分性溶出介质的艾地苯醌片的研究[J].中国药剂学杂志,2020,18(02):112-119.