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壳聚糖海藻酸钠-法莫替丁胃漂浮骨架片的制备与体外释放特性研究

2020-08-13 304 上传者：管理员

摘要：目的：优化壳聚糖/海藻酸钠-法莫替丁骨架片的处方，并评价其漂浮和体外释放特性。方法：通过前期研究的单因素考察筛选出对处方的释放及漂浮行为影响比较显著的3个因素，即CS/SA配比、EudragitL100-55用量及NaHCO3用量，进一步采用星点设计-效应面法对骨架片的处方进行优化，并对其体外释药机制进行研究。结果：优化的处方为每片含法莫替丁40mg,CS/SA配比为0.84,EudragitL100-5563mg,NaHCO356mg。该处方片剂硬度为5～7kg，体外持续释药24h以上，符合零级释放模型。结论：该骨架片制备工艺简单，具有良好的漂浮性能。

关键词：
体外释药
壳聚糖/海藻酸钠骨架片
星点设计-效应面法
法莫替丁
胃漂浮
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骨架型缓释制剂是通过将药物与高分子骨架材料混合压制、融合制成的片剂或微丸[1]。亲水凝胶骨架片遇水后发生水化膨胀，在表面形成凝胶层屏障，药物以扩散的方式缓慢释放，随着骨架的不断溶蚀，水分逐步向骨架内核迁移，而使药物溶出、释放完全[2]。释药过程中可能存在如下现象：体系表面被水分润湿、溶出介质渗透进入骨架内部、聚合物由玻璃态向胶态转变、聚合物的溶胀与溶蚀、药物的扩散以及药物与辅料之间的相互作用[3]等，其中，扩散、溶胀与溶蚀是限制药物释放的主要因素[4]。因此，为了达到理想的释药行为与可控的释药速率，可通过不同聚合物的联合使用对骨架进行优化。

法莫替丁属于BCSⅢ类药物，渗透性较差，溶解度随pH值的升高而降低，且主要吸收部位在胃部及小肠上端，生物利用度仅为45%～50%[5]。将其制成普通的缓控释制剂，会由于胃肠道的转运而不能充分地与吸收部位接触，造成药物不能被充分吸收。胃滞留给药系统是通过延长在胃内的滞留时间来改善药物的吸收，从而提高生物利用度的一种长效制剂[6]。因此，本文以壳聚糖与海藻酸钠二元复合载体作为骨架，制备了一种新型胃漂浮骨架片，通过壳聚糖（CS）与海藻酸钠（SA）间的阴、阳离子相互作用，并结合NaHCO3与聚甲基丙烯酸树脂（EudragitL100-55）的协同作用，减慢了骨架中水分的渗透速率，实现了制剂在24h内持续漂浮与恒速释药的效果。

1、材料

1.1仪器

AR1140型电子分析天平（奥豪斯国际贸易上海有限公司）；AG245型超微量电子天平（瑞士MettlerToledo公司）；UV-8000紫外可见分光光度计（上海元析仪器有限公司）；TS-100B型摇床（上海捷呈实验仪器有限公司）；ZRS-6G型药物溶出度仪（天津天大天发科技有限公司）；TDP型单冲压片机（上海第一制药机械厂）。

1.2试药

法莫替丁原料药（医药级，FMTD，沈阳药大药业有限责任公司，纯度>99%）；法莫替丁市售普通片[安斯泰来制药（中国）有限公司]；海藻酸钠（化学纯，SA，青岛黄海制药有限责任公司）；壳聚糖（生化试剂，CS，中国医药集团上海化学试剂公司）；碳酸氢钠（分析纯，NaHCO3，天津博迪化工有限公司）；聚甲基丙烯酸树脂（药用级，EudragitL100-55,EvonikDegussa公司）；微晶纤维素（药用级，MCCPH102，日本旭化成株式会社）；硬脂酸镁（药用级，MS，上海药用辅料厂）；浓盐酸（化学纯，HCl，天津博迪化工有限公司）。

2、方法

2.1法莫替丁胃漂浮骨架片的制备

将原辅料分别过80目筛备用，称取处方量的原辅料于研钵中，研磨5min使其混匀后，加入润滑剂硬脂酸镁（MS）继续研磨1min，采用粉末直压法8mm浅凹冲进行压片，片剂硬度在5～7kg。

2.2星点设计-效应面法优化处方

根据前期研究，选择对处方的释放及漂浮行为影响比较显著的3个因素，即CS/SA配比（X1,0.2～1.0）、EudragitL100-55用量（X2,50～80mg）及NaHCO3用量（X3,50～80mg）作为自变量，处方中其他组分固定不变，其中FMTD40mg，并以MCC调节处方总量恒定为350mg。选取24h累积释放量（Y）为响应指标，采用星点设计-效应面法对处方进行优化，每个因素设置5水平，各因素水平代码值和实际操作物理量值见表1。

表1星点设计中的自变量水平

2.3体外释放度的测定

按照溶出度测定法[（《中国药典》2015年版四部溶出度与释放度测定法第二法桨法）][7]，释放介质为900mLpH1.2的HCl溶液，转速设置为100r·min-1，温度（37±0.5）℃，分别于1、2、4、6、8、10、12、16、24h取样5mL，同时补加同温度等体积的新鲜空白介质，样品溶液经0.8μm微孔滤膜滤过，取续滤液按照紫外可见分光光度法于267nm处测定吸光度值，计算得相应的药物浓度和各时间点的累积释放量。

采用f2相似因子法对不同制剂处方进行比较，从而判断不同制剂的体外溶出度差异，考察不同因素对释放行为的影响趋势。相似因子法公式[8]如下：

其中，n为选取的时间点数，Rt和Tt分别为参比制剂与受试制剂在t时刻的累积释放百分数。f2取值范围为0～100，当f2值越大，表明两制剂各点的累积释放量越接近，释放曲线的相似性也就越高。一般情况下，当两制剂各点累积释放度平均差异不超过10%时，认为两制剂相似，而此时推算出的f2=50。因此当两条释放曲线的f2为50～100时，均可认为两者相似[9]。

2.4骨架片的溶胀与溶蚀动力学研究

称取处方比例的各原辅料（见表2）制备骨架片。采用溶出度测定法，溶出介质为pH1.2的HCl溶液900mL，转速设置为100r·min-1，温度为（37±0.5）℃。骨架片的初始重量记为W0。将称量纸剪成适宜大小并分别称重，记为Wp，分别于1、2、3、4、6、8、10、12、16、24h各取出一片置于称重的称量纸上，用滤纸小心吸干表面水分，称重为W1，将称重后的片子连同滤纸置于50℃烘箱干燥至恒重，取出，称重为W2，片剂的溶胀与溶蚀计算如下[10]:

表2不同处方组成的溶蚀与溶胀研究

3、结果与讨论

3.1星点设计-效应面法优化处方

根据单因素考察结果与星点设计原理，每个因素设置5水平。试验设计及结果见表3。

利用Design-Expert软件对试验数据进行回归分析，得到拟合方程如下：

表3星点设计-效应面法试验设计与结果

由方差分析结果可知，拟合方程P<0.05，失拟项>0.05，说明拟合优度较好，可用于处方的优化分析与结果预测。应用Origin8.0绘制了任意两个因素变量对响应指标的效应三维效应面图，结果见图1。

选择响应指标的的范围为85%<Y<100%，应用Design-Expert软件优化预测，得到最优处方（见表4）含X1(CS/SA)0.84,X2(EudragitL100-55)63mg,X3(NaHCO3)56.00mg。按此处方，再加入FMTD40.00mg,MS1.75mg(0.5%），并以MCC调节片重为350mg，制备3批FMTD骨架片，进行体外释放试验，计算累积释放量（Y）。优化处方与市售普通片的释放曲线见图2。将此实测值与预测值进行比较，计算两者的偏差。结果表明，预测值为93.7%，实测值为93.5%。两者偏差为-0.21%，说明预测值和实测值接近，预测结果的可靠性高。

3.2释药模型

以零级模型、一级模型、Higuchi模型及RitgerPeppas模型对优化处方的释放度进行拟合，比较各回归方程的相关系数，以拟合程度来初步判断药物的释放机制[11]，拟合结果如表5所示。FMTD释放模型拟合接近程度依次为：Zero-order>Higuchi>First-order。该二元载体复合的胃漂浮骨架片实现了零级释药特征。同时，在Ritger-Peppas模型中，最优处方的n值为0.9051>0.89，说明释药过程的机制是骨架溶蚀。

图1两个因素对法莫替丁胃漂浮骨架片24h累积释放量（Y）的影响

表4法莫替丁胃漂浮骨架片最优处方

3.3溶胀与溶蚀动力学研究

药物的释放方式与骨架材料的溶胀与溶蚀速率密切相关，所以，研究骨架片的溶胀与溶蚀动力学有助于更好地解释药物的释放机制。按照表2处方所示，维持处方中其他组分的用量及总片重（MCC调整）恒定，分别单独改变CS和SA总量、EudragitL100-55用量、NaHCO3用量，比较其对系统溶胀与溶蚀的影响。结果见图3。

图2法莫替丁胃漂浮骨架片最优处方与市售片的释放行为（n=3)

由图3的1a、1b可知，随骨架材料SA与CS总量的增大，骨架的溶胀与溶蚀程度都有所提高，由于CS在pH1.2的介质中发生氨基的质子化而溶解，表现出亲水性，故而含量越高，溶蚀越多；而SA在pH1.2的介质中结合氢离子形成海藻酸，后者会发生溶胀，SA越多，吸水溶胀越强。由图2a、2b结果可知，EudragitL100-55用量对骨架溶蚀及溶胀的影响均不大，所以其在骨架片中应该是作为不溶性材料，增加药物周围环境的疏水性，阻滞药物的释放。由图3a、3b结果可知，随NaHCO3用量的增加，骨架的吸水溶胀及溶蚀程度均增大，这是由于NaHCO3是一种水溶性无机盐，骨架中NaHCO3含量越高，骨架的亲水性越强，吸水能力越强，溶胀比越大，骨架溶蚀越快，但这并不会加快药物的释放速率，因为NaHCO3的存在，提供了一种碱性的释药微环境，降低了药物的溶解度，从而减缓溶出。所以，NaHCO3含量越高，药物释放越慢。

表5优化处方不同模型的动力学释放方程

图3不同用量的骨架材料（3-1）、EudragitL100-55(3-2）、NaHCO3(3-3）对溶胀（a）和基质侵蚀（b）的影响

4、结论

本文以法莫替丁为模型药物，制备以CS/SA二元载体为骨架的胃漂浮型控释片，对处方进行单因素考察，结果表明，两种骨架材料的配比、助漂剂用量及起泡剂用量均对制剂的体外漂浮及释放行为有不同程度的影响。采用星点设计-效应法优化了处方，优化处方体外漂浮性良好，在24h内累积释放量大于90%。对最优处方的释药曲线进行模型拟合，其体外释药符合零级释药模型且药物的释放机制以骨架溶蚀为主；通过骨架片的吸水溶胀与溶蚀动力学研究表明：随骨架材料SA与CS总量的增大，骨架的溶胀与溶蚀程度都有所提高；EudragitL100-55对制剂的溶胀及溶蚀速率影响不大，而NaHCO3的加入会加速水分渗入骨架，使骨架溶蚀加快。

参考文献：

[11]王学霞,刘庆娜,庞淑慧.西尼地平缓释片的处方优化及释药机制研究[J].中国药房,2017,28(25):3565-3568.

曲绪楷,赵志南,王澍,杨星钢,王震红.壳聚糖/海藻酸钠-法莫替丁胃漂浮骨架片的制备与释药机制研究[J].中南药学,2020,18(05):731-734.