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胃癌采用β-榄香烯治疗的作用机理及临床研究现状

2020-08-27 349 上传者：管理员

摘要：胃癌是临床上最常见且致死率很高的恶性肿瘤,如何改善胃癌的治疗效果、提高治愈率是当今研究的热点及难点。β-榄香烯作为一种抗癌新药,具有疗效显著、药物不良反应少等优点,但作用机理尚不明确,仅有研究表明β-榄香烯能够显著抑制胃癌细胞的增殖。通过对β-榄香烯治疗胃癌的作用机理、临床应用的现状及亟待解决的问题进行了整理分析,将为其今后的药理研究、临床化疗中的应用和提高癌细胞药敏性等方面提供一定的理论依据。

关键词：
β-榄香烯
临床治疗
理论依据
癌细胞药敏性
胃癌
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β-榄香烯是我国自主研发的一种广谱抗癌新药,能通过增强癌细胞对特异性药物的敏感性,从而提高化疗效果,改善患者治疗后的生存质量[1]。最新研究表明β-榄香烯对临床上最常见的致死性肿瘤——胃癌有很好的疗效。胃癌初期症状与肠胃炎相似,又缺乏有效的筛查机制,往往错过最佳治疗时机,确诊时已是晚期[2]。本文将对β-榄香烯治疗胃癌的作用机理及临床研究现状进行归纳和分析,从而为其进一步开发应用,改善胃癌治疗现状提供参考。

1、β-榄香烯治疗胃癌的作用机理

1.1抑制癌细胞增殖和诱导细胞凋亡

胃癌细胞的増殖和迁移主要受到两条信号通路的控制。其一是p21活化蛋白激酶1(Pak1)/细胞外调节蛋白激酶(ERK)信号通路,Pak1和ERK通常在胃癌细胞过度表达和活化,是肿瘤细胞生长和增殖的重要信号分子,Pak1通过激活ERK信号通路,从而促进肿瘤细胞的增殖;其二是B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)调控的细胞凋亡信号通路,Bcl-2和Bcl-2相关X蛋白(Bax)分别是抑制凋亡因子和促进凋亡因子,细胞中二者的比例决定了细胞是继续增殖还是走向凋亡,Bax通过与Bcl-2结合抑制其活性,从而促进凋亡,半胱天冬酶(Caspase)-3则是细胞凋亡的执行者。这两条信号通路存在一定的相互作用,从而共同决定了胃癌细胞的命运。

王小晓等[3]最先发现β-榄香烯能够抑制胃癌细胞BCA823的增值,其抑制效果与β-榄香烯浓度正相关。进一步发现,β-榄香烯通过上调P38MAPK表达,调节了丝裂素活化蛋白激酶(MAPKs)级联反应中关键信号的产生和传递[4],使细胞周期停滞于S期,从而诱导细胞凋亡。后续研究发现,β-榄香烯还可通过激活Bax表达、抑制Bcl-2活性,诱导SGC7901细胞凋亡[5,6],从而显著抑制胃癌细胞SGC7901的增殖,但对正常胃黏膜上皮细胞GES-1无明显毒性[6]。使用β-榄香烯预处理SGC7901胃癌细胞,可促进蛋白激酶相互作用蛋(PAK1IP1)表达水平提高,抑制Pak1/ERK1/2信号通路,从而阻止胃癌细胞的增殖,因此在电离辐射(IR)治疗癌症之前,使用β-榄香烯进行预处理可以提高IR的疗效[7,8,9,10]。将β-榄香烯与肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)联合用药时,能促进Caspase-8、死亡受体5(deathreceptor5,DR5)和Fas相关死亡结构域蛋白(FADD)进入到脂质筏中,形成诱导死亡的信号复合物(DISC),进一步抑制胃癌细胞的增殖,疗效更好[11]。因此,在胃癌治疗之前,使用β-榄香烯进行预处理,以及使用β-榄香烯和TRAIL联合给药,将是提高β-榄香烯治疗胃癌效果的新研究方向。

此外,β-榄香烯能干扰癌细胞血管生成,从而抑制肿瘤增殖。癌症干细胞(CSCs)能够促进癌细胞中血管再生[12],因此含有CSCs(CD44+,CSCs的重要分子标志)的胃癌细胞比CD44-细胞的再生能力更强。β-榄香烯治疗CD44+的胃癌细胞后,Notch-1和Hes1基因表达水平下降,导致细胞内微血管密度(MAD)降低[12],说明β-榄香烯可能通过干扰Notch信号通路,抑制CD44+胃癌细胞中CSCs的血管生成能力。

1.2β-榄香烯治疗胃癌的其他作用机理

β-榄香烯能够抑制癌细胞体内腹膜扩散和转移。用β-榄香烯治疗裸鼠腹膜转移模型后,癌细胞腹膜转移量降低,RNA-seq结果显示细胞黏附分子和细胞连接水平降低,Claudin-1是促进上皮细胞间质转化(EMT)的关键分子,β-榄香烯通过抑制非受体蛋白酪氨酸激酶(FAK)活性,下调了Claudin-1蛋白水平,进而抑制了胃癌细胞的腹膜转移和扩散[13]。因此,β-榄香烯成为开发降低跨膜转移药物的新热点。

P-糖蛋白(P-gp)通过跟药物结合,将细胞内药物泵出,其过度表达是导致肿瘤产生多重耐药(MDR)的主要原因之一。研究发现β-榄香烯能够抑制胃癌细胞SGC7901中P-gp蛋白的表达,提高癌细胞中化疗药物的浓度,取得较好的化疗效果,甚至逆转了癌细胞的耐药性[14]。

β-榄香烯能够激活细胞的保护性自噬。细胞自噬是溶酶体介导的蛋白质降解途径,上游信号通过激活自噬相关基因(ATG)表达,导致癌细胞形成自噬小体,并被送到溶酶体中进行消化。β-榄香烯处理胃癌细胞MGC803,除了导致细胞凋亡外,在细胞质内还形成了自噬小体,自噬相关基因ATG5-ATG12表达水平也提高,说明β-榄香烯不仅能引起细胞凋亡,且能诱导细胞自噬[15]。当β-榄香烯与自噬抑制剂(chloro-chine,CQ)联用时,MGC803细胞凋亡水平上升,作用于SGC7901时,取得了同样的效果[15],说明β-榄香烯诱导胃癌细胞发生保护性自噬,且没有细胞特异性。

β-榄香烯抑制胃癌的主要机制有阻滞细胞周期,诱导细胞凋亡,抑制细胞转移及血管生成,逆转耐药性等。但上述机理的研究主要是基于胃癌细胞系或者小鼠模型,人体内β-榄香烯诱导胃癌细胞凋亡的机制还有待于进一步解析。

2、β-榄香烯治疗胃癌的临床研究进展

目前中西医结合是治疗癌症的主要方式之一,而β-榄香烯作为低毒性的化疗增敏剂的中药代表,与不同化疗药物联合用药后,对不同类型的胃癌都取得了较好的疗效。

2.1临床症状改善

与单独使用化疗药物相比,联合用药后胃癌患者治疗后食欲下降、精神状态不良、体重减轻及头痛失眠等症状明显得到改善[16]。同时原有的药物不良反应如白细胞和血小板下降等得到有效缓解[17]。

2.2疗效提升

不同剂型的β-榄香烯和不同的抗癌药物联合使用,对于不同的胃癌患者,治疗效果均有不同程度的提升。榄香烯与不同的胃癌治疗药物联合使用治疗不同发展时期的胃癌,其临床疗效有所差异。

榄香烯注射液联合曲妥珠单抗及卡培他滨(XELOX)方案治疗进展期胃癌,客观有效率(ORR)为70.00%提高了30.00%,疾病控制率(DCR)提高了26.67%达到86.67%[18],提高了治疗效果;榄香烯联合替吉奥及奥沙利铂(SOX)方案治疗进展期伴转移胃癌患者,其ORR及DCR分别为61.76%、94.11%[19],延长了患者生存时间;紫杉醇、奥沙利铂联合榄香烯治疗晚期胃癌,其ORR提高了24%达60.00%,DCR尽管提高幅度较低,仅14.00%但DCR达92.00%,且没有增加不良反应[20];榄香烯口服乳联合替吉奥胶囊治疗老年晚期胃癌,不仅有效控制了药物不良反应,且ORR达到61.76%提高了17.64%,DCR为94.11%,提高了14.70%,改善了患者的生活质量[21]。此外,β-榄香烯联合奥沙利铂、多西他赛及氟尿嘧啶(DOF)方案[16];奥沙利铂、亚叶酸钙及5-氟尿嘧啶(FOLFOXb)方案[17]及联合化疗[22]均可有效提高胃癌的临床疗效。

目前,针对不同状态的胃癌如何将化疗药物、抗癌药物及榄香烯联合使用,发挥更好的治疗效果,还有待进一步的研究。

3、讨论

我国是全球胃癌发病率最高的国家,胃癌在农村的发病率又远高于城市,随着人口老龄化加剧和农村劳动力的流失,胃癌的治疗将给患者带来沉重的负担。如何提高晚期胃癌的手术切除成功率,和术后五年存活率仍是亟待解决的重大问题。

虽然β-榄香烯在治疗其他癌症方面的机制研究较为深入,但其作用于胃癌细胞的机理还有待进一步解析。尽管β-榄香烯与特异性抗癌药联用,在胃癌治疗中取得了一定成效,但由于患者的体质、生存环境及病史不同,因此如何针对不同的胃癌患者进行个性化治疗,依然是未来临床研究需要探索的方向。

β-榄香烯作为抗肿瘤新药,在联合治疗中具有降低患者的耐药性、改善其术后生存质量等优势。随着β-榄香烯的剂型、给药方式和配伍组合的进一步研究,将会进一步提升胃癌的治疗效果,为胃癌治疗指明方向。

参考文献：

[2]关晓辉.胃癌的诊治进展[J].北华大学学报(自然科学版),2019,20(5):670-674.

[3]王小晓,瞿延晖,姚金成,等.β-榄香烯诱导人胃癌BAC823细胞凋亡的实验研究[J].中南药学,2005,3(6):329-331.

[4]王小晓,瞿延晖.β-榄香烯对人胃癌BAC823细胞凋亡及P38MAPK磷酸化的影响[J].时珍国医国药,2010,21(8):1865-1867.

[5]韩莹,张玲,吴璠.β-榄香烯对人胃癌SGC-7901细胞增殖抑制作用及对Bax和Bcl-2蛋白表达的影响[J].实用预防医学,2013,20(6):748-750.

[6]刘俊松,刘翔龙,仇广林,等.β-榄香烯对SGC7901胃癌细胞增殖和凋亡的影响[J].南方医科大学学报,2015,35(9):1234-1238.

[7]刘静,李朝晖,刘云鹏,等.β-榄香烯对胃癌MGC803细胞凋亡的影响及机制探讨[J].山东医药,2011,51(14):1-2.