2019年,将有73820例肾癌会在美国被确诊,同时约有14770例患者会死于该病[1]。而在中国,每年新发肾癌约66800例,男女起病比约为2∶1,同时每年约有23400例患者死于肾癌[2]。透明细胞癌是最常见的肾癌类型,约占所有肾癌的80%,其他类型包括肾乳头状腺癌、肾嫌色细胞癌、肾集合管癌和髓样癌等。约有30%左右的肾透明细胞癌确诊时已属晚期,而早期肾透明细胞癌治疗后约10%～20%会出现复发和转移[3]。目前晚期肾透明细胞癌的治疗仍不尽如人意,其5年生存率为11.7%左右。

10多年前,晚期肾透明细胞癌的药物治疗局限于白介素-2和α干扰素,然而,由于其严重的不良反应和极低的有效率,其临床应用并不广泛[4,5]。随着各种新药的不断研发,晚期肾透明细胞癌的药物治疗已经从细胞因子时代转变为靶向药物时代,乃至目前的新型免疫药物治疗时代。靶向治疗药物,包括血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂和雷帕霉素靶蛋白(mTOR)首先被证实在晚期肾透明细胞癌治疗中的作用,并成为其标准治疗。近年来,随着免疫检测点抑制剂(ICIs)的不断研发,其在晚期肾透明细胞癌中的作用被进一步证实,成为了晚期肾透明细胞癌药物治疗的一种选择。

绝大部分晚期肾透明细胞癌患者需要多种药物参与的综合治疗,本文旨在讨论目前靶向药物和免疫检测点抑制剂在晚期肾透明细胞癌治疗中的临床应用,为晚期肾透明细胞癌患者的药物治疗选择以及个体化治疗提供依据。

1、靶向治疗

绝大多数肾透明细胞癌与VHL基因(VHL)突变有关,该基因的突变导致细胞中缺氧诱导因子的积累和许多下游缺氧驱动基因包括VEGF和其他参与血管生成、细胞生长的基因的激活,从而导致肾透明细胞癌的发生[6]。血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI),比如贝伐珠单抗、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼、索拉非尼、卡博替尼、仑伐替尼等,可以通过灭活上述被激活的通路而起到治疗作用。肾透明细胞癌发生的另一条通路是由mTOR介导的,该通路可促进细胞的生长和分裂。此通路位于磷酸肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号传导通路的下游,并由抑癌基因同源磷酸酶-张力蛋白(PTEN)基因调控。抑制此通路的药物包括依维莫司和替西罗莫司。

在靶向治疗时代,国际转移性肾透明细胞癌数据库联盟模型(IMDC)在预测患者预后方面最有价值。该模型通过比较了645例接受多种VEGF靶向治疗的患者的基线特征而制定[7]。具体包括6个风险因素:低体力状况评分、高中性粒细胞计数、高血小板计数、低血红蛋白、高校正后的血钙以及复发转移时间小于1年。无上述6个风险因素者为低风险患者,具有1～2个风险因素者为中等风险患者,3个以上风险因素者被认为是高风险患者。IMDC模型已被证实可广泛应用于目前临床试验中的患者分层,并为临床上治疗方案的选择提供依据。一项入组1021例晚期肾透明细胞癌二线靶向治疗的研究[8]显示,低、中、高风险的患者中位生存时间分别是35.3个月、16.6个月和5.4个月。最近,该模型还被证实可用于预测免疫治疗的疗效[9]。当然,在各种不同机制的药物联合应用时代,更优化的预测模型有待临床研究进一步证实。

1.1晚期肾透明细胞癌抗VEGFR靶向治疗

1.1.1舒尼替尼(Sunitinib)

舒尼替尼是一种口服多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂,能够抑制VEGFR1、2、3;血小板衍生生长因子受体β(PDGFR-β);FLt-3激酶(fms-liketyrosinekinase-3,FLt-3)以及干细胞因子受体(KIT)[10,11]。一项多中心Ⅲ期临床研究[12]比较了750例初治晚期肾透明细胞癌的患者一线使用舒尼替尼和α干扰素的差异,结果显示与α干扰素相比,舒尼替尼能够显著延长患者的无进展生存时间(PFS)(中位PFS:11.0个月vs.5.0个月,HR:0.42,95%CI:0.32～0.54,P<0.001),两者客观缓解率(ORR)分别为31%vs.6%,舒尼替尼的不良反应主要包括高血压、乏力、腹泻和手足综合征。因此,舒尼替尼在2006年被美国食品药品管理局(FDA)批准用于晚期肾透明细胞癌的一线治疗。该试验的总生存时间(OS)随访结果显示,舒尼替尼组和α干扰素组中位OS分别为26.4个月和21.8个月(HR:0.821,95%CI:0.673～1.001,P=0.051),而两者最终的ORR分别为47%和12%(P<0.001)[13]。为了尝试减少舒尼替尼的不良反应,最近的一项Ⅱ期研究[14]比较了短疗程(50mg,每日1次,服2周,停1周)与标准治疗(50mg,每日1次,服4周,停2周)之间的差异,结果显示,尽管没有达到试验的主要终点—Ⅲ级以上的不良反应如乏力、腹泻、手足综合征发生率低于15%,短疗程组未发生Ⅳ级不良反应,且患者停药率更低,疗效更好,ORR为57%,中位PFS为13.7个月,在随访17个月后中位OS仍未达到。

1.1.2帕唑帕尼(Pazopanib)

帕唑帕尼也是一种口服多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂,能够抑制VEGFR-1、2、3;PDGFR-α、β等。一项国际多中心Ⅲ期研究[15]比较帕唑帕尼对比安慰剂一线治疗435例晚期肾透明细胞癌患者,帕唑帕尼组和安慰剂组的ORR分别为30%和3%(P<0.001),中位PFS分别为9.2个月和4.2个月(HR:0.46,95%CI:0.34～0.62,P<0.001),由于安慰剂组进展后可交叉到帕唑帕尼组,两组OS无差异,分别为22.9个月和20.5个月。随后进行的一项头对头比较舒尼替尼和帕唑帕尼一线治疗晚期肾透明细胞癌的Ⅲ期研究[16]显示,在1110例患者中,帕唑帕尼组和舒尼替尼组的PFS(8.4个月vs.9.5个月,HR:1.05,95%CI:0.90～1.22,P=0.53)、OS(28.3个月vs.29.1个月,HR:0.92,95%CI:0.79～1.06,P=0.24)比较差异无统计学意义。在不良反应方面,帕唑帕尼组患者生活质量优于舒尼替尼组,其乏力和疼痛的发生率要明显低于舒尼替尼组,而肝功能异常的发生率高于舒尼替尼组。PISCES研究[17]也得出了类似结论,另外,该研究的受试者和研究者在被问及希望一线使用舒尼替尼或帕唑帕尼时,约70%的患者选择一线使用帕唑帕尼,原因是该治疗组生活质量更好。目前,帕唑帕尼和舒尼替尼均为晚期肾透明细胞癌的一线治疗选择。

1.1.3贝伐珠单抗(Bevacizumab)

贝伐珠单抗是一种单克隆抗体,它可以与血液循环中的VEGF结合,从而阻断其通道下游的VEGFR,起到抑制肿瘤生长的作用。目前有两项大型Ⅲ期临床试验证实贝伐珠单抗联合α干扰素一线治疗晚期肾透明细胞癌的作用。AVOREN研究入组了649例初治的晚期肾透明细胞癌患者,随机分为贝伐珠单抗联合α干扰素组和安慰剂联合α干扰素组,结果显示,贝伐珠单抗联合组中位PFS显著延长(10.2个月vs.5.5个月,HR:0.63,95%CI:0.52～0.75,P=0.0001),但是两组中位OS比较差异无统计学意义(23.3个月vs.21.3个月,HR:0.86,95%CI:0.72～1.04,P=0.1291),其原因可能是单药组在进展后可交叉至联合组[18,19]。另一项研究[20,21]入组了732例晚期初治肾透明细胞癌患者,随机分为贝伐珠单抗联合α干扰素组和α干扰素单药组,结果同样显示,贝伐珠单抗联合组中位PFS显著延长(8.5个月vs.5.2个月,HR:0.71,95%CI:0.61～0.83,P<0.001),而两组中位OS比较差异也无统计学意义(18.3个月vs.17.4个月,HR:0.86,95%CI:0.73～1.01,P=0.069)。基于上述研究,2016年FDA批准贝伐珠单抗联合α干扰素可用于晚期肾透明细胞癌的一线治疗。

1.1.4索拉非尼(Sorafenib)

索拉非尼是另一个多靶点的酪氨酸激酶抑制剂,能够抑制VEGFR-2、FLt-3、PDGFR和成纤维细胞生长因子受体-1(FGFR-1)。TARGET研究[22,23]比较了索拉非尼和安慰剂治疗细胞因子治疗后进展的903例晚期肾透明细胞癌的疗效,结果显示索拉非尼能够显著延长这部分患者的中位PFS(5.5个月vs.2.8个月,HR:0.44,95%CI:0.35～0.55,P<0.01),不过,未能证实两者在中位OS上有差异(17.8个月vs.15.2个月,HR:0.88,95%CI:0.74～1.04,P=0.146)。FDA于2005年批准索拉非尼单药用于晚期肾透明细胞癌的二线治疗。

1.1.5阿西替尼(Axitinib)

阿西替尼可选择性的抑制VEGFR-1、2和3。在与索拉非尼二线治疗晚期肾透明细胞癌的比较研究[24]中,阿西替尼组获得了更好的中位PFS(6.7个月vs.4.7个月,HR:0.66,95%CI:0.54～0.81,P<0.0001),然而,两组中位OS未见显著性差异(20.1个月vs.19.2个月,HR:0.969,95%CI:0.80～1.17,P=0.37)。随后的一项开放的Ⅲ期研究[25]比较了阿西替尼和索拉非尼一线治疗晚期肾透明细胞癌患者,ORR分别为32%和15%,中位PFS分别为10.1个月和6.5个月,中位OS分别为21.7个月和23.2个月,结果未能证实两者在疗效上的差异。目前阿西替尼被FDA批准用于晚期肾透明细胞癌单药二线治疗。

1.1.6卡博替尼(Cabozantinib)

卡博替尼能够选择性抑制VEGFR,肝细胞生长因子受体(c-Met)和AXL基因[26]。在一项比较卡博替尼和依维莫司治疗二线以上晚期肾透明细胞癌的研究[27]中,658例患者随机分为卡博替尼组和依维莫司组,结果显示,卡博替尼组中位PFS(7.4个月vs.3.9个月,HR:0.51,95%CI:0.41～0.62,P<0.001)和中位OS(21.4个月vs.16.5个月,HR:0.66,95%CI:0.53～0.83,P<0.001)均显著延长,亚组分析显示,合并骨转移的患者,卡博替尼疗效更佳。在随后进行的CABOSUN研究[28]中,157例中-高危初治的晚期肾透明细胞癌随机分为卡博替尼组和舒尼替尼组,尽管未能证实两者在中位OS上有显著差异(30.3个月vs.21.8个月,HR:0.80,95%CI:0.50～1.26,P=0.34),卡博替尼组的中位PFS更长(8.2个月vs.5.6个月,HR:0.66,95%CI:0.46～0.95,P=0.012)。基于上述研究的结果,目前FDA已批准卡博替尼单药用于晚期肾透明细胞癌的一、二线治疗。

1.1.7仑伐替尼(Lenvatinib)

仑伐替尼是一种VEGFR和FGFR双重抑制剂。在一项Ⅱ期研究中,153例一线治疗进展后的晚期肾透明细胞癌患者随机分为仑伐替尼联合依维莫司组,仑伐替尼单药组和依维莫司单药组,结果显示,对比依维莫司单药组,联合治疗组中位PFS(14.6个月vs.5.5个月,HR:0.40,95%CI:0.24～0.68,P=0.0005)[29]和中位OS(25.5个月vs.15.4个月,HR:0.51,95%CI:0.30～0.88,P=0.024)[30]均显著延长。因此,目前FDA批准仑伐替尼联合依维莫司方案用于疗晚期肾透明细胞癌的二线治疗。

1.2晚期肾透明细胞癌mTOR抑制剂治疗

1.2.1替西罗莫司(Temsirolimus)

在一项Ⅲ期研究中,626例高危初治晚期肾透明细胞癌患者,随机分为替西罗莫司组、替西罗莫司联合α干扰素组和α干扰素单药组。结果显示,替西罗莫司单药组较α干扰素单药组,中位PFS(5.5个月vs.3.1个月,HR:0.66,95%CI:0.53～0.81,P<0.001)和中位OS(10.9个月vs.7.3个月,HR:0.73,95%CI:0.58～0.92,P=0.008)均显著延长。而联合组与α干扰素单药组相比,中位OS(8.4个月vs.7.3个月,HR:0.96,95%CI:0.76～1.20,P=0.70)无差异[31]。在二线治疗方面,一项比较替西罗莫司和索拉非尼治疗舒尼替尼治疗进展后晚期肾透明细胞癌的研究[32]中,替西罗莫司未能证实其优于索拉非尼,中位OS为12.3个月vs.16.6个月(HR:1.31,95%CI:1.05～1.63,P=0.01)。上述研究证实替西罗莫司可作为高危肾透明细胞癌患者一线治疗的一种选择。

1.2.2依维莫司(Everolimus)

依维莫司是另一个mTOR抑制剂,在RECORD-1研究中[33],410例一线或二线治疗进展后的晚期肾透明细胞癌患者随机分为依维莫司组和安慰剂组,结果显示,依维莫司能够显著延长中位PFS(4.0个月vs.1.9个月,HR:0.33,95%CI:0.25～0.43,P<0.001),但两组OS比较差异无统计学意义(14.8个月vs.14.4个月,HR:0.87,95%CI:0.65～1.15,P=0.16)。目前FDA批准依维莫司单药用于抗VEGFR靶向治疗进展后的晚期肾透明细胞癌的治疗。

2、免疫治疗

免疫检测点抑制剂的研发和应用,为晚期肾透明细胞癌的治疗带来了新的曙光。细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlimphocyte-associatedantigen-4,CTLA-4)位于活性T细胞表面,其胞内段包含一个免疫受体酪氨酸抑制基序,可逆转第一信号刺激导致的信号分子磷酸化,从而抑制T细胞的活化。程序性细胞死亡蛋白-1(programmeddeath1,PD-1)是T细胞表面另一个重要的抑制分子,其配体为程序性细胞死亡蛋白配体-1(programmeddeathligand1,PD-L1)和PD-L2。CTLA-4通路主要在免疫系统活化的早期发挥作用,而PD-1/PD-L1通路主要在免疫系统效应期的肿瘤微环境中发挥重要作用。

2.1纳武利尤单抗(Nivolumab)

CheckMate025研究[34]证实了纳武利尤单抗在晚期肾透明细胞癌二线治疗中的作用,该研究将晚期一线治疗后进展的肾透明细胞癌患者随机分为纳武利尤单抗组(406例)和依维莫司组(397例),结果显示,纳武利尤单抗组中位OS显著延长(25.0个月vs.19.6个月,HR:0.73,95%CI:0.57～0.93,P=0.002),纳武利尤单抗组中位PFS有延长趋势(4.6个月vs.4.4个月,HR:0.88,95%CI:0.75～1.03,P=0.11),但差异无统计学意义。另外,纳武利尤单抗组ORR明显高于依维莫司组(25%vs.5%),而Ⅲ/Ⅳ级毒副反应方面,纳武利尤单抗组明显低于依维莫司组(19%vs.37%)。目前单药纳武利尤单抗已成为晚期肾透明细胞癌标准的二线治疗方案之一。

2.2伊匹木单抗(Ipilimumab)

伊匹木单抗是一种能够阻断CTLA-4通路的单克隆抗体。2018年报道的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗晚期肾透明细胞癌的CheckMate214研究[35],确立了该方案在晚期肾透明细胞癌中的一线治疗地位。该研究入组了1096例晚期肾透明细胞癌患者,随机分为纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组和舒尼替尼组,在中-高危组患者中,联合组ORR明显高于舒尼替尼组(42%vs.27%,P<0.001),联合组的完全缓解率同样高于舒尼替尼组(9%vs.1%)。经过中位25.2个月的随访,联合组和舒尼替尼组的生存率分别为75%和60%。基于该研究结果,目前纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案已被批准用于中-高危晚期肾透明细胞癌的一线治疗。

2.3帕博利珠单抗(Pembrolizumab)

帕博利珠单抗是另一个PD-1抑制剂。在一项全球多中心的随机Ⅲ期研究[36]中,比较了阿西替尼联合帕博利珠单抗和舒尼替尼一线治疗晚期肾透明细胞癌的疗效,经过中位12.8个月的随访,联合组1年生存率明显高于舒尼替尼组(89.9%vs.78.3%,HR:0.53,95%CI:0.38～0.74,P<0.0001),联合组中位PFS显著延长(15.1个月vs.11.1个月,HR:0.69,95%CI:0.57～0.84,P<0.001),两组ORR分别为59.3%和35.7%,且联合组的治疗优势与危险因素及PD-1表达无关。该研究提示阿西替尼联合帕博利珠单抗方案可作为晚期肾透明细胞癌患者的标准一线治疗。

2.4阿替利珠单抗(Atezolizumab)

阿替利珠单抗是一个PD-L1抑制剂。IMmotion151研究[37]比较了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和舒尼替尼一线治疗晚期肾透明细胞癌的疗效。该研究总共入组了915例初治的晚期肾透明细胞癌患者,经过中位15个月的随访,在PD-L1表达阳性人群中,联合组中位PFS显著长于舒尼替尼组(11.2个月vs.7.7个月,HR:0.74,95%CI:0.57～0.96,P=0.0217),但是两者OS未见明显差异。联合组Ⅲ/Ⅳ级不良反应要低于舒尼替尼组(5%vs.8%)。尽管该研究显示联合方案或许可成为部分晚期肾透明细胞癌患者的一线方案之一,但由于该方案价格昂贵,目前尚未被FDA批准。

2.5阿维鲁单抗(Avelumab)

阿维鲁单抗是另一个PD-L1抑制剂。一项Ⅲ期研究[38]比较了阿维鲁单抗联合阿西替尼在初治晚期肾透明细胞癌中的疗效,该研究共入组886例患者,联合组与标准一线治疗舒尼替尼比较,结果显示,在PD-L1表达阳性患者中,联合组中位PFS显著延长(13.8个月vs.7.2个月,HR:0.61,95%CI:0.47～0.79,P<0.001),两组ORR分别为55.2%和25.5%。在全体患者中,联合组中位PFS同样长于舒尼替尼组(13.8个月vs.8.4个月,HR:0.69,95%CI:0.56～0.84,P<0.001),两组不良反应相仿。该研究显示,阿维鲁单抗联合阿西替尼或可成为晚期肾透明细胞癌的一线治疗方案。

随着免疫检测点抑制剂在晚期肾透明细胞癌中的作用被逐渐证实,目前仍有很多正在进行中的Ⅲ期临床研究以评价免疫检测点抑制剂联合不同药物在晚期肾透明细胞癌中的疗效(NCT02811861、NCT03141177)。期待上述研究为晚期肾透明细胞癌带来更好的疗效。

3、总结

根据目前的研究进展,对于初治的晚期肾透明细胞癌,可考虑阿西替尼联合帕博利珠单抗方案,中高危患者可考虑纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案,对于不能耐受免疫检测点抑制剂治疗的患者,可考虑靶向药物如舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼等作为一线治疗,对于低危患者,舒尼替尼或帕唑帕尼仍是首选。对于一线治疗进展后的患者,如果一线治疗为含免疫检测点抑制剂的治疗方案,则可推荐使用靶向治疗如阿西替尼、卡博替尼、舒尼替尼或帕唑帕尼等。对于一线靶向治疗进展后的患者,则推荐纳武利尤单抗或卡博替尼。

尽管晚期肾透明细胞癌的药物治疗已经取得了很大的进展,仍然有很多问题亟需解决。在精准治疗时代,我们如何为目标人群制定最佳的治疗模式;如何进一步合理的全程管理;在免疫治疗有效的患者中,何时才能停用免疫治疗药物等等。我们相信小分子酪氨酸激酶抑制剂、新型免疫检测点抑制剂以及其他免疫调节剂的合理结合将成为未来晚期肾透明细胞癌的标准治疗模式,而更多更严谨的前瞻性研究将为晚期肾透明细胞癌的治疗提供更准确的临床依据。

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