系统性红斑狼疮( systemic lupus erythematosus, SLE)是以自身免疫性炎症为突出表现的典型弥漫 性结缔组织病｡ 儿童系统性红斑狼疮与成人患者相 比更易出现肾脏､血液及神经系统受累,病情更为凶 险,脏器损伤更严重[1] ｡ 水痘 - 带状疱疹病毒(var⁃ icella zoster virus, VZV)属于疱疹病毒 α 亚科,为双 链 DNA 病毒,可引起传染性极强的出疹性疾病,儿 童往往为易感人群,但具有一定的自限性,一般预后 良好｡ 少数患儿也会出现播散性感染,往往预后不 良,甚至危及生命,其中免疫功能缺陷患儿以及接受 糖皮质激素治疗或化疗患儿是 VZV 发生播散性感 染的高危人群[2] ｡ SLE 患儿感染 VZV 后,更易发展 成重症,如水痘性肺炎､水痘性脑炎及出血性水痘 等,临床病死率较高[3⁃4] ｡ 本文通过对河北省儿童 医院 2023 年 10 月收治的 1 例曾误诊的 SLE 合并水 痘的患儿进行药学监护和分析,为此类患儿早期诊 断､优化治疗方案､实现个体化治疗提供指导｡ 本研 究经河北省儿童医院医学研究伦理委员会审批通过 (医研伦审第 202222⁃62 号),患儿监护人签署知情 同意书｡

1、病例资料

男,10 岁｡ 体质量 32 kg｡ 入院前 1 月余,因呕 吐､间断低热,就诊于当地诊所,考虑“胃肠炎”,给 予对症治疗,病情好转,但仍有间断低热｡ 入院前 10 余天,患儿再次发热､呕吐,伴茶色尿,尿中泡沫 多,就诊当地医院,就诊期间,患儿颜面､双上肢出现 少许疱疹｡ 血常规检查:白细胞计数 3. 3 × 10 9 / L, 红细胞计数 2. 73 × 10 12 / L,血红蛋白 74 g / L,血小板 168 × 10 9 / L;肌酐 129 μmol / L,尿素 9. 76 mmol / L; 血清白蛋白 24. 2 g / L;补体 C3 0. 306 g / L,C4 < 0. 06 g / L;尿常规及尿有形成分分析:蛋白(+ + +), 隐血(+++),红细胞 221. 2 / HPF,白细胞 71 / HPF;自 身抗体:抗核小体､抗双链 DNA 抗体､核糖体 P 蛋 白､Ro52KD 抗体阳性,抗组蛋白､SS⁃A 抗体弱阳性; 抗核抗体:核颗粒型 1∶ 320,胞浆颗粒型 1∶ 320,核 均质型 1∶ 1 000｡ Coombs 试验阴性｡ 胸部 CT:纵 隔及心包积液｡ 诊断:SLE;狼疮性肾炎;肾功能异 常;中度贫血;水痘｡ 误诊时间 1 月余｡ 确诊后给予 人免疫球蛋白 12. 5 g 静脉滴注,每天 1 次,连续治 疗 5 d;阿昔洛韦片 0. 6 g 口服,每 8 小时 1 次,连续 治疗7 d,未给予糖皮质激素治疗｡ 治疗期间患儿持 续发热,偶有咳嗽,伴茶色尿,精神､进食欠佳,为求 进一步诊治入我院肾脏免疫科｡ 既往体健,个人史､ 家族 史 无 特 殊｡ 入 院 查 体: 体 温 38. 2 ℃ , 脉 搏 100 / min,呼吸 24 / min,血压 125 / 88 mmHg｡ 专科检 查:患儿反应可,全身无水肿,面色苍黄,口唇欠红 润;颜面､四肢可见疱疹,部分结痂,无触痛,无痒感｡ 余查体未见异常｡ 入院诊断:SLE;狼疮性肾炎;肾 功能异常;中度贫血;水痘｡

2、治疗经过

入院后继续给予阿昔洛韦片0. 6 g 口服,每 8 小时 1 次,给药剂量方面,临床药师充分考虑了患儿 的肌酐清除率,并建议密切观察临床疗效,如水痘病 情进展,建议及时改为阿昔洛韦静脉给药｡ 入院第 6 天,患儿间断发热,体温最高 38. 0 ℃ ,唇周和躯干 仍有新 出 疱 疹｡ 尿 色 呈 深 茶 色｡ 肾 功 能: 肌 酐 137 μmol / L,尿酸 454 μmol / L,尿素 10. 59 mmol / L, 肝 功 能 正 常; 血 清 白 蛋 白 24. 8 g / L, 铁 蛋 白 12. 6 μg / L｡ 尿液分析:蛋白(+ + +),隐血(+ + +)｡ 24 h 尿蛋白定量 1. 65 g｡ 血常规:白细胞计数2. 9 × 10 9 / L,红细胞计数 2. 12 × 10 12 / L,血红蛋白 59 g / L, 血小板 220 × 10 9 / L,网织红细胞百分比 3. 26% ｡ Coombs 试验阳性(IgG)｡ 系统性红斑狼疮疾病活动 指数(systemic lupus erythematosus disease activity in⁃ dex 2000, SLEDAI⁃2000 ) 评分标准评分为 21 分｡ 给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠 500 mg 静脉滴注,每 天 1 次,连续 3 d 冲击治疗｡ 考虑到患儿口服阿昔 洛韦抗病毒过程中持续有新出疱疹,且该患儿患 SLE,为水痘重症的高危人群,临床药师建议将阿昔 洛韦口服改为静脉给药,并根据患儿肌酐清除率进 行剂量调整,给予注射用阿昔洛韦 0. 3 g 静脉滴注, 每 12 小时 1 次,连续 3 d｡ 入院第 9 天,患儿无发 热,无咳嗽,无新出疱疹,尿色部分为茶色,部分为黄 色｡ 24 h 总入量 881 mL,总出量 560 mL｡ 肾功能: 肌 酐 205 μmol / L, 尿 酸 597 μmol / L, 尿 素 17. 85 mmol / L｡ 注射用甲泼尼龙琥珀酸钠 500 mg 静脉滴注,每天 1 次,连续 3 d 冲击治疗后改为治疗 剂量继续抗炎治疗｡ 患儿未再发热,未见新出皮疹, 尿量减少,血肌酐较前升高,不排除静脉应用阿昔洛 韦药物影响,冲击治疗结束后,将阿昔洛韦改为口服 给药｡ 入院后第 12 天,患儿无发热,无新出疱疹,尿 色部分为茶色,部分为黄色,24 h 总入量 1 331 mL, 总出量 1 220 mL｡ 肾功能:肌酐 113 μmol / L,尿酸 609 μmol / L,尿素 24. 07 mmol / L｡ 患儿无新出疱 疹,停用阿昔洛韦静脉滴注后,血肌酐较前明显下 降｡ 入院第 16 ~ 18 天,患儿未再发热,无新出疱疹, 周身可见结痂脱落后色素沉着,茶色尿｡ 24 h 尿蛋 白定量 4. 41 g;总胆固醇 6. 39 mmol / L;肾功能:肌 酐 77 μmol / L,尿素 18. 56 mmol / L｡ 再次给予甲泼 尼龙琥珀酸钠 500 mg 静脉滴注,每天 1 次,连续 3 d｡ 入院第 26､27 天,给予注射用环磷酰胺 0. 3 g 静脉滴注,每天 1 次｡ 经治疗,患儿体温正常,尿色 部分为茶色､部分为黄色,尿中有泡沫｡ 24 h 总入 量 1 590 mL,总出量 1 500 mL｡ 颜面､眼睑无水肿, 无新出疱疹,全身多处陈旧性结痂疹,部分痂皮脱 落｡ SLE 病情稳定,带药出院｡ 出院诊断:SLE;狼 疮性肾炎;肾功能异常;自身免疫性溶血性贫血;水 痘｡ 患儿规律门诊随访治疗,病情稳定｡

3、讨论

3. 1 SLE 合并水痘临床特征

SLE 是一种由淋巴细胞､自身抗体以及免疫复 合物等介导的,以多脏器受累为主要特征的慢性自 身免疫性疾病[5] ｡ 处于活动期的 SLE 患儿,30% ~ 50% 会累及消化系统,首发症状多为急性腹痛,常易 被误诊为“胃肠炎” 而耽误治疗从而加重病情[6] ｡ 因此,早期诊断及治疗对改善患儿预后至关重要｡ 大量研究表明,SLE 患儿往往存在体液免疫功能紊乱[7] ,导致细胞吞噬功能缺陷､迟发型过敏反应障 碍以及细胞免疫选择性缺陷｡ 当病毒感染时,机体 难以产生对病毒有效的免疫反应,从而易发展成严 重病变类型｡

水痘是由VZV 传播引起的常见的出疹性传染 病,具有一定自限性,大部分患儿预后良好,但部分 患儿可进展为重症水痘,尤其是 SLE 患儿由于免疫 系统功能异常,容易出现播散性水痘,病变可累及呼 吸道､中枢神经系统､消化系统､泌尿系统等,进而引 起多系统并发症[8⁃9] ,甚至危及生命｡ 既往研究表 明,接受糖皮质激素治疗或有免疫抑制剂治疗史的 患儿,是水痘重症发生的高危人群[10⁃11] ｡

本例患儿患SLE,同时感染 VZV,由于患儿特殊 的疾病状态,存在免疫功能紊乱,属于水痘重症高危 人群｡ 患儿同时感染 VZV,经过抗病毒治疗后,皮 疹仍反复出现,考虑与其免疫功能障碍､病毒清除能 力减弱有关,导致水痘病程延长,存在发生水痘重症 的危险因素｡

3. 2 治疗方案

糖皮质激素是SLE 主要治疗药物,具有强大的 抗炎､抑制免疫的作用,可以很快控制临床症状｡ 重 度活动性 SLE 合并多器官､多系统损害的患儿,在 诱导治疗阶段,还需要接受大剂量甲泼尼龙琥珀酸 钠冲击治疗,使临床症状快速得到控制[12] ｡ 但是对 于水痘患儿,一般临床治疗避免应用糖皮质激素｡ 糖皮质激素通过抑制网状内皮细胞干扰素的合成, 使具有吞噬功能的白细胞减少,抑制免疫作用,从而 使 VZV 在体内增殖,导致中毒症状加重,出现播散 性水痘,引发临床重症[13] ｡

阿昔洛韦是治疗水痘的首选药物｡对于无并发症的患儿,可给予阿昔洛韦口服制剂,每次 10 ~ 20 mg / kg(≤800 mg),每天 4 次,连用 5 d｡ 对于免 疫功能受损或存在严重并发症的免疫功能正常患 儿,应选择阿昔洛韦静脉滴注,每次 10 ~ 20 mg / kg (≤800 mg),每 8 小时 1 次,连用 7 d 或至无新皮疹 出现后 48 h [14] ｡

本例患儿患SLE,同时存在 VZV 感染,有糖皮 质激素使用禁忌证,因此疾病初期给予口服阿昔洛 韦抗病毒治疗｡ 但抗病毒治疗足疗程后,患儿仍有 新出疱疹,提示病毒不断复制可能｡ 可能与患儿同 时患有 SLE,存在免疫功能紊乱,病毒不能很好清除 有关｡ 入院后继续给予阿昔洛韦抗病毒治疗,考虑 到患儿院外接受阿昔洛韦口服制剂抗病毒治疗已足 疗程,且存在急性肾功能损伤,继续给予阿昔洛韦口 服制剂抗病毒治疗,并根据患儿肌酐清除率进行用药剂量调整｡ 入院第 6 天,患儿仍间断有发热,唇周 和躯干仍有新出疱疹｡ 血红蛋白较前明显下降, Coombs 试验阳性(IgG)｡ SLEDAI⁃2000 评分 21 分｡ SLE 病情进展,需要尽快应用糖皮质激素冲击治疗 控制原发疾病｡ 虽然应用阿昔洛韦抗病毒治疗已足 疗程,但患儿仍陆续有新出疱疹,此时给予糖皮质激 素冲击治疗,有引发 VZV 播散风险｡ 但也有文献报 道,SLE 极度活跃期或发生水痘严重并发症情况下, 糖皮质激素调整剂量后可继续应用,对于接受大剂 量糖皮质激素治疗的患者,为防止肾上腺危象的发 生,可以考虑逐渐减量治疗[7,11] ｡ 基于现有文献报 道及患儿病情需要,临床药师与医师商讨后决定给 予糖皮质激素冲击治疗控制 SLE 进展｡ 阿昔洛韦 口服吸收少,生物利用度低[15] ,免疫功能受损或存 在严重并发症的免疫功能正常的患儿,应选择阿昔 洛韦静脉滴注｡ 因此,临床药师建议给予糖皮质激 素冲击治疗期间,将阿昔洛韦口服改为静脉用药,并 根据患儿肌酐清除率进行剂量调整,防止病毒发生 播散｡ 在接受两轮大剂量甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治 疗后,患儿 SLE 病情得到很好的控制,未发生水痘 播散的情况,未见新出疱疹｡

3. 3 阿昔洛韦应用的药学监护

患儿患SLE､狼疮性肾炎同时伴有急性肾功能 损伤,在接受大剂量甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗过 程中,给予阿昔洛韦静脉滴注防止 VZV 播散｡ 患儿 入 院 后 查 血 肌 酐 136 μmol / L, 肾 小 球 滤 过 率 49. 3 mL / min,依据阿昔洛韦肾功能情况调整剂量, 肾小球滤过率 30 ~ 50 mL / min,给予剂量 10 mg / kg, 每 12 小时 1 次｡ 给予该患儿阿昔洛韦 300 mg 每 12 小时1 次静脉滴注,给药剂量合理｡ 抗病毒治疗 3 d, 患儿无新出疱疹, 血肌酐 205 μmol / L, 尿酸 597 μmol / L,尿素 17. 85 mmol / L,考虑可能为阿昔 洛韦静脉给药引起｡ 阿昔洛韦作为治疗水痘常用药 物,常见 不 良 反 应 包 括 神 经 毒 性 反 应[16] ､ 肝 损 伤[17] ､急性肾损伤等[15] ｡ 阿昔洛韦导致急性肾损 伤机制并不完全清楚,可能与静脉给药时快速滴注 药物导致管腔内药物浓度升高有关｡ 阿昔洛韦 60% ~ 90% 以原形由肾小管通过尿液排泄,且在尿 中溶解度较低,因此可能形成药物结晶致肾小管阻 塞,引起急性肾衰竭[15] ｡ 至糖皮质激素冲击治疗结 束,患儿未再有新出皮疹考虑抗病毒治疗有效,故将 阿昔洛韦静脉给药改为口服给药｡ 2 d 后复查肾功 能,血肌酐明显下降,患儿未再有新出皮疹｡

本例为SLE 合并肾功能受损的水痘患儿,为防 止应用糖皮质激素冲击治疗期间发生水痘播散,给予注射用阿昔洛韦抗病毒治疗,治疗期间的药学监 护重点关注以下几点:(1)注射用阿昔洛韦的滴注 时间应 > 1 h,否则可发生肾小管内药物结晶沉淀; 静脉滴注后 2 h 尿药浓度最高,此时可以给予充足 的水化,可有效防止药物在肾小管内沉积｡ (2) 关 注患儿的肾小球滤过率,依据肾功能受损程度,选择 合理的剂量及给药途径｡ (3)配液浓度 > 7 g / L 或 药液漏至血管外容易引发静脉炎,该患儿的最终配 液浓度为 3 g / L,静脉炎发生风险较低｡ (4)关注患 儿尿量,定期监测肾功能｡ 该患儿患 SLE､狼疮性肾 炎､急性肾损伤 2 期,应用阿昔洛韦静脉滴注时,应 注意监测患儿尿量变化及肾功能变化情况｡ 一旦发 生肾功能恶化,除外原发病影响还应注意排除药物 影响因素｡ 临床药师应重点关注各个药学监护点, 确保整体治疗方案的顺利进行及用药安全｡

3. 4 误诊原因分析及防范措施

SLE 是一种自身免疫性疾病,以多脏器受累为 主要特征,临床症状常不典型[5] ｡ SLE 患儿首发症 状为急性腹痛,常因首诊医生思维局限,易被误诊为 “胃肠炎”而耽误治疗从而加重病情[6] ｡ 因此,对于 长期发热伴消化道症状的患儿应及时行 SLE 相关 检查,早期诊断及时治疗是防范误诊误治的重要 措施｡

综上所述,临床药师对 SLE 合并水痘患儿进行 药学监护,可确保患儿在糖皮质激素冲击治疗期间 的用药安全性及有效性,提高了治疗效果,促进了糖 皮质激素的合理使用,为药物治疗监护提供依据｡

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基金资助:河北省卫生健康委员会科研基金项目(20231142);

文章来源:孟艳,刘福娟,郭敬肖.系统性红斑狼疮合并水痘患儿误诊及药学监护分析[J].临床误诊误治,2024,37(21):24-27.