替尔泊肽是由39个氨基酸组成的合成肽，是全球首个且目前唯一的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/胰高血糖素样肽-1(GLP-1）双受体激动剂，可有效控制血糖并减轻体质量[1]。2022年5月美国食品药品管理局（FDA）批准替尔泊肽在饮食和运动的基础上用于2型糖尿病成年患者的血糖控制[2]。2023年11月FAD批准替尔泊肽用于低热量饮食和增加运动基础上对初始身体质量指数（BMI）为30 kg/m2以上或27 kg/m2以上且存在至少1种体质量相关合并症（如高血压、血脂异常、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病）患者的减重[3]。研究表明，该药物降糖化血红蛋白和降低体质量的疗效强于对照药且心血管事件及低血糖风险更低[4]。2024年5月替尔泊肽在我国获批上市，逐渐应用于临床[5]。但由于该药物上市时间较短，目前基于真实世界的替尔泊肽上市后安全性研究较少，了解该药品不良事件对保障临床安全用药显得尤为重要。因此本研究通过检索美国FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库对替尔泊肽不良事件进行数据挖掘分析，对提高临床安全用药具有重要意义。

1、资料与方法

1.1数据来源

数据来源于FAERS数据库，提取2022年第2季度—2024年第3季度的不良事件数据。所有数据导入到R 4.3.2软件中进行分析。

1.2数据提取和筛选

使用药品名称为“TIRZEPATIDE”“ZEPBOUND”“MOUNJARO”为检索关键词进行查询，筛选出以替尔泊肽为“首要可疑”（PS）药物的不良事件报告，剔除重复报告，删除无关报告并提取患者的基本信息（性别、年龄、上报国家、上报人员、报告结局）和安全信号等。

1.3数据处理

本研究选用人用药物注册技术要求国际协调理事会（ICH）的《国际医学用语词典》（Med DRA)(26.1版）对报告中的不良事件名称按照系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）进行规范性编码，使不良事件术语统一标准化[6]。

1.4信号挖掘方法

本研究采用报告比值比（ROR）法、贝叶斯置信区间递进神经网络（BCPNN）法，挖掘替尔泊肽相关不良事件风险信号。计算方法基于比例失衡法四格表，见表1。信号检测方法的计算公式与阈值，见表2。为了提高准确性，本研究要求同时满足以上条件，才能确认生成1个有效信号。

表1 比例失衡法四格表

表2 ROR法与BCPNN法公式及阈值

1.5不良事件发生时间分析

发生时间（TTO）是指不良事件发生日期（DEMO文件中的EVENT＿DT）和开始使用替尔泊肽的日期（THER文件中的START＿DT）之间的间隔。为确保计算的准确性，研究排除了输入错误（EVENT＿DT早于START＿DT）、日期输入不准确和缺少特定数据的报告，采用中位数、四分位数和韦伯形状参数（WSP）检验进行TTO统计分析，其中尺度（α）和形状（β）是用于描述韦伯分布形状的2个参数[7]。α值越大，分布越伸展，α值越小，分布越收缩。β决定分布函数的形状，β值越大，曲线左偏，β值越小，曲线右偏，依据参数β及其95%CI的值判定不良事件发生率随时间的变化趋势[8]。

2、结果

2.1替尔泊肽不良事件报告的基本情况

本研究从FAERS数据库中提取到替尔泊肽为首要怀疑药物的不良事件报告47 306例。报告中患者性别除6 154例未知外，其余患者男性9 594例（占比20.28%），女性31 558例（占比66.71%）。报告中排名前3名年龄分组为50～59岁（19.55%）、40～49岁（16.22%）、60～69岁（13.69%）。主要上报国家为美国46 142例（占比97.54%），其次为英国437例（占比0.71%）。报告结局以住院治疗为主1 537例（占比3.25%）。上报人员以消费者为主44 278例（占比93.60%），见表3。

表3 替尔泊肽相关不良事件报告基本信息

2.2替尔泊肽不良事件信号挖掘结果

对47 306份以替尔泊肽为首要怀疑药品的不良事件报告进行分析，涉及PT信号共2 199个，经过ROR法和BCPNN法进行检测筛选出不良事件信号208个。排除产品问题，各类损伤中毒及操作并发症、各种手术及医疗操作等与药物无关的信号30个，最终获得178个PT，涉及20个SOC。

2.2.1不良事件涉及PT信号分析

报告数排序前20位的不良事件信号中以注射部位痛（6 416例）、恶心（5 032例）、注射部位出血（2 794例）、腹泻（2 378例）、注射部位红斑（2 223例）等报告频次较高。按照信号强度排序比较靠前的是注射部位发凉、注射部位损伤、饥饿性酮症酸中毒、注射部位感觉异常、嗳气等，见表4。

2.2.2不良事件信号累及SOC分析

研究结果显示，按SOC报告例数排序前几位的依次是全身性疾病及给药部位各种反应、胃肠系统疾病、各类检查、代谢及营养类疾病、皮肤及皮下组织疾病。其中SOC“全身性疾病及给药部位各种反应”项信号最多，共涉及41个信号（23.03%），见表5。

2.2.3替尔泊肽不良事件的发生时间

本研究收集到替尔泊肽相关不良事件的发生时间报告2 172份，发生时间中位数为28 d，四分位距为7～92 d关于不良事件随时间分布，见图1。大多数病例发生在替尔泊肽治疗后30 d内（n=1 139,52.44%）不良事件的数量随着时间推移而减少。替尔泊肽治疗1年后仍有不良事件发生，比例为3.45%。在韦伯形状参数检验中，形状参数β(95%CI）为0.64(0.62,0.66）。尺度参数α(95%CI）为54.27(50.5158.04）。

3、讨论

本研究通过收集和评估真实世界数据对替尔泊肽进行上市后药物警戒分析，旨在发现替尔泊肽需重点关注的不良事件及可能出现的、新的不良反应，分析不良反应发生时间以期指导替尔泊肽药品安全规范的更新，为临床合理使用替尔泊肽提供新的证据。

3.1替尔泊肽不良事件报告基本情况

在性别方面替尔泊肽相关不良事件在女性（66.71%）中的发生占比高于男性（20.28%）。替尔泊肽可用于体质量管理，依据最新统计女性肥胖发生率高于男性[9]。同时女性控制体质量的意识也强于男性，这些因素可能是女性人群使用替尔泊肽比例相对较高的原因。在体质量方面患者以50～100 kg为主，这一结果与替尔泊肽的主要适应证：用于身体质量指数为30 kg/m2以上或27 kg/m2以上且存在相关合并症患者的减重相符。在年龄方面，大多数患者年龄集中在40～69岁，病例数达23 392，占已知年龄病例数的72.70%，因此通过本研究得出，对于中老年患者更应密切关注替而泊肽用药安全。此外，本研究发现93.60%的不良事件报告由消费者提供，卫生专业人员、医师、药师总的上报占比仅为6.10%，这提示临床专业技术人员需要增强对该药物不良反应监测意识，加强对上报的关注。

表4 替尔泊肽不良事件报告数和信号强度排名前20位的PT

表5 替尔泊肽相关不良时间信号涉及SOC分布

图1 替尔泊肽相关不良事件发生的时间分布

3.2替尔泊肽重点SOC及PT信号分析

替尔泊肽报告数量靠前的SOC为全身性疾病及给药部位各种反应、胃肠系统疾病、各类检查、代谢及营养类疾病。其中全身性疾病及给药部位各种反应和胃肠系统疾病为涉及的不良反应为说明书中提及的常见不良反应。全身性疾病及给药部位各种反应报告病例数最多，主要以注射部位不适有关，表现为注射部位疼痛、出血、红斑、瘀青、瘙痒等，与现有临床研究结果及病历报道一致[10-11]。其产生机制可能为替尔泊肽是一种由GIP序列改造而成的单一线性肽在体内可产生抗药抗体（ADA）导致超敏反应，此类注射部位不良反应严重程度为轻度至中度，发生率与GLP-1受体激动剂相似且呈剂量相关性增加[11-12]。因此替尔泊肽皮下给药时鼓励患者不断改变注射部位，选择合适的给药剂量可减少该不良事件发生。

胃肠系统在本研究中关联性强度最高的PT为嗳气[n=843,ROR 32.84(30.66,35.25）]，胃排空障碍、呕吐、便秘也检测到较强关联信号，与说明书收录的常见不良事件基本一致。值得注意的是，在本研究还检测到胰腺炎相关信号[n=425,ROR5.00(4.54,5.50）]。据研究显示GLP-1受体激动剂治疗时应关注急性胰腺炎的发生风险。截至目前大多数研究表明替尔泊肽治疗与急性胰腺炎的风险增加之间没有显着关联，但接受替尔泊肽治疗的患者的随访时间很短，因此需要更多的研究来进一步确认该药物的安全性[13]。通过本研究结果可提醒临床医生需关注替尔泊肽相关的胰腺炎的潜在风险，用药时观察到胰腺炎相关临床症状时应立即停止使用替尔泊肽。

各类检查SOC中，以血葡萄糖降低、升高，糖化血红蛋白升高，体质量降低或增加的临床表现为主，提示用药期间存在血糖、体质量波动异常，因此提醒医护人员及患者在用药过程中需加强对血糖及体重的监测。

美国FDA依据大鼠的研究对替尔泊肽发出黑框警告，提示存在罹患甲状腺C细胞肿瘤风险[14]。在本研究中亦检测到甲状腺乳头状癌、甲状腺髓样癌、甲状腺良性肿瘤的PT信号。其可能机制为GLP-1受体激动剂可导致甲状腺C细胞中c AMP水平和蛋白激酶A活化，进而刺激C细胞增生并转化为C细胞肿瘤和甲状腺髓样癌（MTC），替尔泊肽为GLP-1R和GIPR双激动剂，可产生与其他肠促胰岛素类似抗糖尿病药物类似的效果[15]。但目前替尔泊肽是否会在人类中导致甲状腺C细胞肿瘤的研究甚少，其影响尚不清楚。通过本研究提示用药过程中可能存在发生甲状腺肿瘤风险，对于本身已存在甲状腺肿瘤尤其是甲状腺髓样癌患者应避免选用替尔泊肽，同时提醒患者用药过程中应关注颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续声音嘶哑等甲状腺肿瘤相关临床表现，定期颈部超声检查有助于尽早发现不良事件，避免严重不良事件发生。

3.3新发现的可疑不良事件

将替尔泊肽不良事件信号强度前50位的风险信号与药品说明书进行对比，挖掘到饥饿性酮症酸中毒、饥饿感、血降钙素升高、贪食、痛觉异常、皮肤松懈、渴感减弱、饱腹感缺乏、食欲增加、失眠、糖化血红蛋白升高、肠脓毒症、皮质醇增加共13个新的不良事件信号。其中饥饿性酮症酸中毒、饥饿感、贪食、渴感减弱、饱腹感缺乏、食欲增加与说明书中提及的食欲下降不良反应相反。考虑饥饿等症状和低血糖之间可能存在联系，因此需要医务人员保持警惕，并教育患者出现上述症状可能为替尔泊肽治疗所致血糖降低所致不良反应。皮肤松懈可能为该药物使用后体质量减轻所致。血降钙素升高与替尔泊肽激动GLP-1受体后导致甲状腺C细胞中c AMP水平和蛋白激酶A活化，引发降钙素释放有关[15]。这一发现提示在长期使用替尔泊肽的患者中，定期监测血清降钙素水平有助于发现替尔泊肽所致甲状腺病变。皮质醇增加影响肝脏、骨骼肌和脂肪组织中的碳水化合物代谢，长期暴露于较高水平的皮质醇会诱导胰腺β细胞凋亡、β细胞功能丧失，是糖尿病发病的重要原因之一，同时皮质醇会增加脂肪分解、脂质氧化率和酮体，引起的心血管发生不可逆重塑，如冠状动脉斑块等[16]。本研究检测到皮质醇增加不良反应信号，提示在使用替尔泊肽治疗的糖尿病患者仍需关注心血管功能，定期监测血脂、酮体等指标。对替尔泊肽所致痛觉异常、肠脓毒症信号未查询到相关报道及研究，也应进行持续监测与关注，有助于及时发现潜在的健康风险，采取预防措施，减少可能的并发症。

此外，关于生殖系统不良反应本研究筛选出替尔泊肽导致的月经出血过多、月经间期出血、绝经后出血、月经不调、月经稀发的PT信号131例。在既往的研究中未发现替尔泊肽相关不良反应的报道。该类不良事件较为罕见，仅有GLP-1受体激动剂度拉糖肽有少量个案报道[17]。替尔泊肽导致阴道出血的机制尚不完全清楚，1项关于雌性大鼠的研究表明GLP-1通过激活kisspeptin下丘脑系统来调节下丘脑–垂体–性腺（HPG）轴，使促性腺激素释放激素（Gn RH）水平增加，进而刺激分泌促黄体生成激素（LH）以增加性腺类固醇循环水平[18]由此推测替尔泊肽在通过激动GLP-1受体引起中枢内分泌功能障碍而诱发阴道出血。这提醒广大医务工作者需对女性患者用药期间月经出血量关注，若发生出血异常或增多则需要警惕为替尔泊肽所致药物不良反应，及时停药或采取其它防治措施。

3.4替尔泊肽不良事件的发生时间

替尔泊肽治疗后大多数不良事件发生在前3个月，总共占比有74.13%，其中第1个月发生占比最高（52.44%），发生不良事件的中位TTO为28 d。替尔泊肽的韦伯形状参数β=0.64<1且其95%CI上限为0.66<1，符合早期失败型曲线的特征，表明不良事件的发生率随着时间的推移而降低。该结果与GLP相关不良事件的发生随时间推移下降的研究相一致。因此，替尔泊肽给药后第1个月内应密切关注不良事件，及时识别和早期处理替尔泊肽治疗引起的不良事件，采取相应的支持治疗对缓解患者症状，避免发生严重不良事件至关重要。

3.5本研究的局限性

本研究虽然表明替尔泊肽的使用与FAERS中报告不良事件的可能性之间存在潜在的显著关系，但仍有一定的局限性。基于FAERS数据库是自发呈报系统，存在数据遗漏和重报等问题，数据质量不一，结果存在偏倚。FAERS数据库由于无法获得药品治疗和发生不良事件的总人数，无法预测不良事件的真实发生率[19]。通过ROR法、BCPNN法筛选出的ADE信号只能表明药物与不良事件间有统计学关联，是否存在真正的因果关系有待进一步研究。本研究中所涉及的数据多来自欧美国家，不能排除与中国等亚洲人群存在人种差异的潜在影响。替尔泊肽上市时间较短，FAERS数据库中包含的数据信息有限，还需要进一步通过更多的临床试验和临床用药信息数据以验证上述结果，同时是否存在其他不良事件，也需持续关注。

4、结论

本研究基于FAERS数据库对替尔泊肽用药相关不良事件及其发生时间进行分析，探讨在真实世界替尔泊肽的安全性发现替尔泊肽与注射部位不适信号数量最多，胃肠系统不适、甲状腺肿瘤信号关联强，还发现血降钙素升高、皮质醇增加、月经期间出血过多等说明书未提及的不良事件。临床医生对这些潜在的不良事件需保持高度警惕。本研究结果为了解替尔泊肽上市后的用药安全提供参考。由于本研究基于自发报告数据库，该数据库不可避免地包含潜在偏差，因此仍需进一步临床研究和长期数据来验证这些结果并进一步了解替尔泊肽的安全性。

参考文献:

[5]国家药品监督管理局. 2024年05月21日药品批准证明文件送达信息[EB/OL].(2024-05-21)[2024-07-24]

文章来源:谭尧月,刘宁,韩倩,等.基于FAERS数据库的替尔泊肽不良事件信号挖掘与分析[J].现代药物与临床,2024,39(12):3229-3235.