结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是一种全球范围内普遍存在的恶性肿瘤，其发病率随着人们生活水平提高和饮食结构变化而逐年上升。有研究显示，全球结直肠癌的年龄标化发病率为每10万人中有19.5例[1]。在消化道肿瘤病人中，50%～70%会在疾病进展过程中出现营养不良[2],而结直肠癌病人的营养不良患病率为45%～60%[3]。除了面对放化疗不良反应[4],结直肠癌病人通常还伴随高代谢性疾病[5],导致负氮失衡进一步加重[6-7]。然而，有研究表明，在肠外营养支持中应用免疫营养制剂能明显改善手术病人的炎症反应和免疫状态，调节结直肠癌病人的免疫系统活性[8]。尽管目前尚无确切结论表明肠外免疫营养制剂是否能有效影响结直肠癌病人术后疗效，但本研究旨在通过Meta分析深入探讨其对结直肠癌病人治疗效果的影响。

1、资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

1)研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial, RCT);2)研究对象：符合结直肠癌根治术后并且进行肠外免疫营养，不限制年龄、国籍、性别、人种、病因、基础疾病等；3)干预措施或者暴露因素：对照组接受结直肠癌根治术后的病人进行常规肠外营养制剂支持，试验组对结直肠癌根治术后病人进行肠外免疫营养制剂的干预，可以采用不同类型的制剂；4)结局指标：CD4+T淋巴细胞、CD3+T淋巴细胞、辅助性与抑制性T细胞比例(CD4+/CD8+)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、血清清蛋白(ALB)、转铁蛋白(TRF)。排除标准：1)无法访问或重复的出版物；2)数据不完整或不可转换；3)存在重大设计缺陷的研究。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang Database)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science等数据库，采用自由词和检索词相结合的方式进行检索，检索时限为建库至2023年7月1日。

以CBM为例，中文检索策略如下。

1.3 文献筛选与资料提取

通过讨论达成共识，若发生分歧由第3位研究人员解决。数据提取遵循统一的表格，涵盖来自纳入文献的基本信息，如标题、第一作者、样本量、年龄、疾病类型、干预措施、暴露因素和结局指标。

1.4 文献质量评价

3名研究人员接受过循证方法学培训，使用Cochrane手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具评估了RCT的质量。评估涵盖7个标准：随机序列的生成、分配隐藏、受试者和人员的盲法、结果评估者的盲法、结果数据的完整性、选择性结果报告和其他偏倚。每个标准都被判定为“低偏倚风险”“高偏倚风险”“不明确”。符合所有标准的研究被定为A级(低偏倚风险),部分符合标准的研究被定为B级(中度偏倚风险),不符合标准的研究被定为C级(较高偏倚风险)。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。连续性变量采用均数差(mean difference, MD)和95%置信区间(CI)作为效应量指标，当结局指标测量单位不同或数值较大时采用标准化均数差(standardized mean difference, SMD),其余均采用加权均数差(weighted mean difference, WMD)。部分研究如需数据换算，例如纳入研究中只提供结局指标干预前后的均数和标准差，则采用RevMan 5.4软件计算。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1),同时结合I2值定量判断异质性大小。若I2<50%,说明异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析(Meta分析的水准设为α=0.05);若I2>50%,说明异质性较高，需进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性时采用敏感性分析。

2、结果

2.1 文献检索结果

检索数据库获得相关文献1 658篇。经过逐层筛选，最终纳入10篇文献[9-18],其中，英文文献1篇[9],中文文献9篇[10-18],文献筛选流程及结果见图1。

图1文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征及方法学质量评价结果

纳入10项研究均为RCT,涉及病人615例，5项研究报告了生成随机序列的方法，而5项研究仅提到了随机分组；7项研究中均未提及分配隐藏，3项研究明确了病人知情同意；未发现不完整的数据报告。纳入的9项研究的方法学质量评价的结果为B级，表明各研究质量可接受。纳入研究的基本特征及方法学质量评价结果见表1、图2、图3。

表1纳入研究的基本特征及方法学质量评价

图2纳入研究的偏倚风险比例图

图3纳入研究的偏倚风险总结图

2.3 Meta分析结果(见表2)

表2肠外免疫营养制剂对结直肠癌病人术后影响的Meta分析结果

2.3.1 CD4+T淋巴细胞

10项研究[9-18]研究了CD4+T淋巴细胞的情况，异质性检验结果显示，各研究间异质性较大(I2=72%,P=0.000 2),通过进行逐层逐篇文献的敏感性分析，以探索异质性的来源。结果剔除刘飞[10]的研究后，异质性下降至55%。采用随机效应模型合并分析得出，试验组CD4+T淋巴细胞数值明显高于对照组，差异有统计学意义[WMD=4.60,95%CI(3.28,5.92),Z=6.82,P<0.000 01]。

2.3.2 CD3+T淋巴细胞

7项研究[9-13,15-16]报道了CD3+T淋巴细胞，异质性检验结果显示，各研究间异质性较大(I2=90%,P<0.000 01),通过进行逐层逐篇文献的敏感性分析，发现异质性来源于牙韩清等[16]的研究。去除该研究后，异质性下降至65%。采用随机效应模型合并分析结果显示，试验组免疫指标CD3+T淋巴细胞高于对照组，差异有统计学意义[WMD=3.79,95%CI(1.64,5.93),Z=3.46,P=0.000 5]。

2.3.3 CD4+/CD8+

9项研究[9-17]报道了CD4+/CD8+的情况，异质性检验结果显示，各研究间异质性较大(I2=90%,P<0.000 01),通过进行逐层逐篇文献的敏感性分析后，发现异质性来源于江涛等[14]研究，去除该研究后，I2=82%,采用随机效应模型合并分析，结果显示，试验组免疫指标CD4+/CD8+高于对照组，差异统计学意义[WMD=0.34,95%CI(0.21,0.47),Z=5.16,P<0.000 01]。

2.3.4 IgA

7项研究[10-14,16-17]报道了IgA的情况，异质性检验结果显示，各研究间异质性较大(I2=69%,P=0.004)。经逐层逐篇文献的敏感性分析显示，异质性主要来源于牙韩清等[16]的研究。去除该研究后，异质性下降至34%。采用固定效应模型合并分析结果显示，试验组免疫指标IgA高于对照组，差异有统计学意义[WMD=0.42,95%CI(0.34,0.51),Z=9.69,P<0.000 01]。

2.3.5 IgM

8项研究[10-14,16-18]研究了IgM的情况，异质性检验结果显示，各研究间异质性较大(I2=85%,P<0.000 01)。通过逐层逐篇文献的敏感性分析，确定刘飞[10]的研究为异质性的主要来源。去除该研究后，异质性下降至19%。采用固定效应模型合并分析结果显示，试验组免疫指标IgM高于对照组，差异有统计学意义[WMD=0.19,95%CI(0.13,0.25),Z=6.15,P<0.000 01]。

2.3.6 ALB

5项研究[11,14-15,17-18]研究了ALB的情况，异质性检验结果显示，各研究间异质性可接受(I2=0%,P=0.43),采用固定效应模型合并分析结果显示，试验组术后营养指标ALB高于对照组，差异有统计学意义[WMD=1.77,95%CI(1.15,2.39),Z=5.59,P<0.000 01]。

2.3.7 TRF

3项研究[11,15,17]报道了TRF,异质性检验结果显示，各研究间异质性较大(I2=88%,P=0.000 3)。经逐层逐篇文献的敏感性分析确定滕向龙等[15]的研究为异质性的主要来源。去除该研究后，异质性下降至0%。采用固定效应模型合并分析结果显示，试验组TRF高于对照组，差异有统计学意义[WMD=0.29,95%CI(0.20,0.37),Z=6.68,P<0.000 01]。

3、讨论

3.1 肠外免疫营养制剂可以增强机体免疫力

本研究Meta分析结果显示，试验组术后IgM、IgA水平明显高于对照组。体液免疫在抗感染免疫中发挥主要作用，同时在抗肿瘤免疫中也具有重要地位。血清免疫球蛋白对机体免疫状态的变化有较快的反应速度，是反映机体体液免疫功能敏感性较高的指标[19]。随着临床营养学的不断发展，免疫营养学因其增强病人营养状况和改善免疫功能的能力而受到广泛关注。高效免疫蛋白粉的使用能够补充人体所需的优质蛋白和多种维生素，其吸收和利用效果达到99%。这种蛋白粉营养乳液提供快速和有针对性的各种营养补充，调节氨基酸水平，并含有多种免疫成分，促进营养吸收和参与免疫反应，从而维持体液免疫功能[20]。此外，富含丰富的脂肪酸、核苷酸和氨基酸肠外免疫制剂有助于增强体液免疫功能[21]。研究表明，免疫增强型营养制剂在生物合成蛋白质的过程中扮演着关键的调节角色[22]。作为蛋白质合成的前体，免疫增强型营养制剂能够促进肠黏膜愈合，维持肠黏膜的完整性，保护肠道黏膜屏障，提高整个肠道以及全身的体液免疫功能。此外，谷氨酰胺等免疫增强型营养制剂对B细胞的分裂增殖至关重要，并通过促进B细胞分泌抗体来增强机体的体液免疫[23]。越来越多的研究还发现，使用免疫增强型营养制剂能够明显提高机体免疫球蛋白水平[24-25],相较于标准肠内肠外营养，更有效地增强宿主免疫力，最终改善病人的预后[26-27]。

3.2 肠外免疫营养制剂可以增强机体细胞免疫

本研究Meta分析结果显示，与对照组比较，试验组的CD3+T淋巴细胞、CD4+/CD8+比值明显增加。肠外免疫营养补充剂通过激活免疫细胞、增强免疫反应功能、维持正常和适度的免疫反应、调节身体新陈代谢、减轻有害或过度的炎症反应、保护肠道屏障的完整性和减少细菌易位，在改善病人预后方面发挥了积极作用。张爱国等[28]的研究在结直肠癌术后营养支持方面发现，肠外免疫营养剂，如ω-3鱼油乳剂，含有增强免疫力的不饱和脂肪酸，有助于增强手术病人的营养状况和免疫功能。这些营养制剂富含多不饱和脂肪酸，可减少巨噬细胞前列腺素的释放，从而刺激细胞增生反应，促进T细胞增殖反应的恢复。同时如ω-3 PUFA免疫营养剂可调节T淋巴细胞，明显降低抗原特异性CD2+T淋巴细胞的增殖反应和白细胞介素-4(IL-4)水平。此外，包括ω-3多不饱和脂肪酸在内的肠外免疫营养补充剂可明显提高血浆中游离脂肪酸和脂质的比例，同时明显抑制内毒素刺激下单核细胞释放肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL-1、IL-6和IL-8)等细胞因子。这些药物还调节树突状细胞的表型，影响抗原呈递并增强免疫功能[29]。另外，ω-3 多不饱和脂肪酸通过多种途径抑制炎症和结直肠癌细胞增殖，促进细胞凋亡，清除肿瘤细胞，提高抗癌治疗效果。综上所述，结直肠癌手术后病人的肠外营养中添加ω-3多不饱和脂肪酸等免疫营养剂可增强机体的免疫功能且改善机体的营养状况。

3.3 营养指标合并结果

人体的蛋白质水平反映其整体营养状况。常用的营养指标包括ALB、前白蛋白(PA)、TRF、血红蛋白(Hb)、体质指数(BMI)、三头肌皮褶厚度等。在本研究中，合并的营养指标包括ALB和TRF。Meta分析结果显示，试验组ALB水平和TRF水平明显高于对照组。有研究显示，添加富含ω-3多不饱和脂肪酸的营养补充剂可以改善术后癌症病人的营养状况，特别是对结直肠癌手术后的病人更有益[30-35]。ALB是反映人体肝脏合成能力的关键蛋白质，因此也反映了病人早期的营养状况[36-37]。与对照组比较，试验组病人ALB、TRF水平更高(均P≤0.05),表明在结直肠癌术后病人的肠外营养中添加ω-3 多不饱和脂肪酸有助于改善其营养状况。近年来，ω-3多不饱和脂肪酸、精氨酸和谷氨酰胺等增强免疫力的营养素在临床上得到了广泛的应用，并取得了积极的成果。研究表明，长期摄入ω-3多不饱和脂肪酸的人群患结直肠癌等恶性肿瘤的可能性较低[38]。因此，将常规营养支持与ω-3多不饱和脂肪酸相结合，可能更有利于改善癌症相关的营养不良整体状况，提高病人的营养水平。此外，接受胃肠道手术的病人常出现术后营养不良和免疫抑制症状[39]。因此，提高这些病人的营养状况以促进康复是必要的。常用的肠外营养在手术中可以减少术后营养不良的发生[40]。

4、小结

现有证据表明，与正常肠外营养比较，肠外免疫营养制剂能有效提高结直肠癌病人的免疫能力、营养情况。然而，本研究有一定的局限性，1)纳入的研究数量有限，总体样本量相对较小；2)肠外免疫营养的干预持续时间和具体方案不一致，中文文献与英文文献比较，中文文献占主导地位，这可能引发偏倚；3)在大多数纳入的研究中缺乏关于分配隐藏和盲法的详细信息；4)检索限于中、英文文献，不包括其他语言。鉴于纳入研究的数量有限且质量适中，需要进一步的高质量研究来验证此研究结果。

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基金资助:蚌埠医学院人文社会科学重点研究项目,编号:2022byzd115sk;

文章来源:张梦丽,薛芳.肠外免疫营养制剂对结直肠癌病人术后影响的Meta分析[J].循证护理,2024,10(19):3442-3447.