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国内外关于性别与贲门腺癌术后患者预后的相关性

2020-05-30 218 上传者：管理员

摘要：目的：目前，国内外关于性别与贲门腺癌患者术后预后的研究鲜有报道。本研究探讨性别是否与GCA患者的预后有关。为GCA患者的治疗提供最优方案，延长其生存期。方法：回顾性分析郑州大学第一附属医院省部共建食管癌防治国家重点实验室500×103例食管癌和贲门癌临床信息数据库中行贲门癌根治术的5968例GCA患者临床资料，采用Kaplan-Meier法计算患者的累积生存率，并绘制生存曲线，组间比较用Log-rank检验。多因素Cox比例风险回归模型方法分析预后主要影响因素。结果：本研究5968例患者中男性中位总生存期为3.871年，女性为4.274年，差异有统计学意义，χ2=21.396,P<0.001。单因素分析显示，年龄(χ2=47.863,P<0.001)、分化程度(χ2=59.517,P<0.001)、切缘状况(χ2=12.198,P<0.001)、TNM分期(χ2=470.929,P<0.001)均是GCA患者预后的影响因素，结果显示在年龄(<55岁，χ2=5.749,P=0.016；≥55岁，χ2=15.462,P=0.001)、高低发区(低发区，χ2=8.218,P=0.004；高发区，χ2=13.462,P=0.001)、分化程度(低分化，χ2=8.144,P=0.004；中分化，χ2=7.060,P=0.008；高分化，χ2=5.422,P=0.020)、切缘状况(净，χ2=16.010,P=0.001；不净，χ2=7.193,P=0.007)、TNM分期(Ⅱ期，χ2=11.760,P<0.001；Ⅲ期，χ2=13.331,P<0.001)上女性生存均优于男性。多因素分析显示，性别(OR=1.209,95%CI为1.120～1.304)、年龄(OR=1.349,95%CI为1.240～1.469)、分化程度(中分化，OR=1.174,95%CI为1.046～1.317；低分化，OR=1.093,95%CI为0.976～1.224)、切缘状况(OR=1.167,95%CI为1.048～1.299)、TNM分期(Ⅱ期，OR=1.823,95%CI为1.423～2.337；Ⅲ期，OR=3.518,95%CI为2.752～4.497)是影响GCA患者预后的独立影响因素。调整混杂因素后进一步多因素分层分析提示，年龄(OR=1.312,95%CI为1.191～1.445)、中分化(OR=1.155,95%CI为1.010～1.322)、切缘状况(OR=1.241,95%CI为1.100～1.400)、TNM分期(Ⅱ期，OR=1.832,95%CI为1.398～2.401；Ⅲ期，OR=3.535,95%CI为2.707～4.617)是男性GCA患者预后的独立影响因素；年龄(OR=1.470,95%CI为1.231～1.754)、TNM分期(Ⅲ期OR=3.692,95%CI为1.970～6.918)是女性GCA患者预后的独立影响因素。结论：性别为GCA患者预后的独立影响因素，女性患者的生存期明显优于男性患者。且不同性别GCA患者预后的独立影响因素不同。

关键词：
性别
肿瘤
贲门腺癌
预后
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贲门腺癌是发生在胃贲门区域，即原发于或主要占据食管胃黏膜交界线下2cm范围内的癌[1]，是我国常见的消化道恶性肿瘤之一，近年来发病率和死亡率逐年增高[2,3]。GCA和食管鳞癌同为常见的消化道肿瘤，其特征相似，解剖部位相临，临床上时常同时发生，称之为姊妹癌[4]，这些现象提示其2者可能具有相似影响预后的分子机制。Bohanes等[5]研究提示性别可能是原发性食管腺癌患者预后的独立影响因素。然而，西方国家食管癌的组织学类型、病因和发病模式均与中国食管癌不一样[6]，西方国家的研究成果可能不适用于中国人群，省部共建食管癌防治国家重点实验室对15917例食管鳞癌患者影响预后的多种因素进行分析，结果显示性别是食管鳞癌预后的独立影响因素[7]，但是，目前尚缺乏性别与GCA患者预后相关研究报道。因此，本研究旨在通过回顾性分析5968例GCA患者的临床资料，探讨性别与GCA患者预后的关系，从而加深对GCA患者预后的了解，延长其生存期。

1、对象与方法

1.1病例选择与一般资料

回顾性分析1976-05-02-2017-04-19郑州大学第一附属医院省部共建食管癌防治国家重点实验室50万例食管癌和贲门癌临床信息数据库中行贲门癌根治术的5968例GCA患者的临床资料。男4642例，平均年龄（62.3±8.5）岁，中位年龄62岁；女1326例，平均年龄（61.9±8.4）岁，中位年龄62岁。年龄24～96岁，男女比例3.5∶1，男性发病多于女性。病理分期参照国际抗癌联盟（UICC）和美国癌症联合委员会（AJCC)2002年联合制订的第6版食管癌国际TNM分期标准。

纳入标准：（1）均接受GCA根治性手术治疗，且不包含手术加化疗；（2）病理诊断为GCA;(3）均来自河南省同级别市级医院；（4）临床及病理信息完整；（5）生存状态明确，去世或者末次随访时间为终点状态。排除标准：（1）非手术治疗；（2)TNM信息不明确；（3）病例资料残缺；（4）门诊患者。评价指标有确诊年龄、性别、治疗方式、TNM分期、高低发区、分化程度、切缘状况和随访结果等。

1.2随访

通过电话、村医问询和家庭实地调查等方式对患者进行生存随访；患者出院后第1年3个月随访1次，随后每年随访1次。患者确诊时间为活检病理确诊为GCA的时间，随访从确诊之日起，以年为生存期的计算单位，其生存期为确诊时间至死亡（终点事件）或末次随访时间（2019-03-18）。最长随访时间18年，中位随访时间为7.6年。

1.3高/低发区的判断标准

依据食管癌高/低发区标准，GCA发病率在50/10万以上的地区为高发区，低于此标准为低发区。区域划分参照《食管癌》一书[8]。

1.4统计学方法

采用SPSS25.0对数据进行统计学分析，采用χ2检验分析不同性别GCA患者的临床病理特征分布差异；生存时间按年计算，采用Kaplan-Meier法进行单因素生存状况分析，并绘制生存曲线，采用Log-rank进行差异性检验，Cox风险比例模型进行多个变量间的相互作用分析，筛选影响预后的独立影响因素，检验水准α=0.05（双侧）。

2、结果

2.1不同性别GCA患者临床分布特征

表1示，性别在高/低发区、分化程度、TNM分期的分布差异有统计学意义（P<0.05），而性别在不同年龄段、手术方式、切缘状况上分布差异无统计学意义（P>0.05），高分化患者中女性所占比例高于男性，差异有统计学意义，P=0.010。

2.2男、女贲门腺癌患者的总生存曲线

图1示，男性GCA患者的中位总生存期（medianoverallsurvival,mOS）为3.871年（95%CI为3.713～4.030），女性为4.274年（95%CI为3.881～4.667），差异有统计学意义，χ2=21.396,P<0.001。

表15968例贲门腺癌患者不同性别临床特征分布

图15968例贲门腺癌患者不同性别总生存率比较

2.3影响GCA患者总体生存的单因素分析

表2示，不同临床病理特征患者Kaplan-Meier生存的比较，结果显示年龄、TNM分期、分化程度、切缘状况均是影响GCA患者预后的影响因素，差异有统计学意义，均P<0.05。

2.4不同性别影响GCA患者生存对比分析

表2示，调整了年龄、高/低发区、临床分期等因素后，发现除I期和手术方式为经腹、胸腹联合，女性患者在不同年龄段、高/低发区、分化程度、切缘状况、手术方式为经胸、Ⅱ期、Ⅲ期内的生存均长于男性，差异有统计学意义，均P<0.05。

表2临床特征对不同性别的5968例贲门腺癌患者生存影响单因素分析

2.5影响GCA患者生存期的Cox风险比例回归模型

本研究共纳入5968例患者，数据均完整，按性别进行分层，将研究因素纳入Cox风险比例模型进行多因素分析，结果显示，TNM分期、年龄、中分化、切缘状况是男性GCA患者生存的独立影响因素。而Ⅰ期、Ⅲ期、年龄是女性GCA患者生存的独立影响因素。表3示，将性别与其他研究因素共同纳入Cox模型进行分析，综合分析显示影响GCA患者生存的独立影响因素有性别、年龄、分化程度、切缘状况、TNM分期，其中男性患者的死亡风险是女性的1.209倍，≥55岁患者的死亡风险是<55岁患者的1.349倍，中分化患者的死亡风险是高分化的1.174倍，切缘阳性患者的死亡风险是切缘阴性患者的1.167倍，Ⅱ期患者的死亡风险是Ⅰ期患者的1.823倍，Ⅲ期患者的死亡风险是Ⅰ期患者的3.518倍。

表35968例贲门腺癌患者Cox多因素分析

3、讨论

性别与恶性肿瘤患者预后的关系受到各国学者的广泛关注，大量研究证实，不同性别的恶性肿瘤患者预后存在显著差异，如肺癌、肝癌和食管癌等[5,9,10,11,12]都有类似报道。目前，国内外关于性别与GCA患者预后的研究鲜有报道，本研究通过回顾性分析发现，女性GCA患者的生存明显优于男性患者。性别是GCA患者术后预后的独立影响因素，且女性是GCA患者预后的保护性因素，性别分层的多因素分析显示男性组的预后危险因素包括病理分期晚、高龄、中分化、切缘阳性，女性组的预后危险因素则包括病理分期晚、高龄，其性别差异造成GCA患者不同预后的原因值得重视。

性别因素对GCA患者预后的影响机制尚不十分清楚。生理和疾病易感性的性别差异可以归因于激素，目前越来越多的人认识到激素内在机制在人体中起到了重要而持久的作用。首先，Wang等[13]研究发现在不同性别中雌激素水平差异巨大，雌激素受体表达高的肿瘤癌患者，其淋巴结转移少，肿瘤分期更早。Zhang等[14]通过研究发现，雌二醇的天然衍生物2-甲氧基雌二醇具有明确的抗肿瘤作用，可以抑制多种恶性细胞的生长，诱导肿瘤细胞发生凋亡，抑制肿瘤的进展。黄孟芹等[15]发现，甲地孕酮用于辅助治疗消化道肿瘤，可以明显提高患者对化疗药物的耐受性。男女之间雌孕激素水平显著不同，可能是导致不同性别GCA患者生存期差异的关键影响因素之一。Angele等[16]研究显示雄激素在男性患者创伤出血后会产生免疫抑制作用，而女性在遭受创伤或严重失血后，其女性类固醇表现出免疫保护功能。这可能是男性预后差的一个重要因素。激素对GCA预后影响的调控机制可能是以性激素受体为靶点进行肿瘤免疫治疗的理论基础，这一研究具有很高的临床应用价值，在今后的研究中，应当对此进行进一步的分析。

Hudry等[17]研究发现人体的肠上皮干细胞分化过程中存在“性别认同”现象，不同性别的机体肠上皮细胞在形态上存在明显差别，对癌基因突变反应也完全不同，这种由“性别认同”导致的差异可能是不同性别GCA患者生存期差异的另一个重要原因。

不良的生活方式也可能是一个重要影响因素。研究显示，男性吸烟率和饮酒率均远高于女性，不良生活方式会损害人体健康，影响肿瘤治疗效果，这可能是女性GCA患者生存期优于男性的原因之一[18,19,20,21]。

本研究结果显示高分化是GCA患者预后的独立保护因素，而高分化的女性患者多于高分化的男性患者，这可能是女性患者生存优于男性的一个重要原因。

综上所述，性别是GCA患者预后的独立影响因素。但不同性别GCA患者预后的独立危险因素有所不同，在临床工作中需密切注意其不同性别患者的危险因素及其保护因素，以便改善GCA患者的预后。本研究还存在一定局限性，缺少分子机制的研究。本研究将在后期继续挖掘其生物学机制，深入探讨性别与GCA患者预后相关的分子机制。深入认识性别与GCA发生发展的密切关系，未来可能以其为靶点进行生物或免疫治疗，为GCA患者的治疗提供最优的个体化治疗方案。

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