原发中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervou system lymphoma, PCNSL)是一类罕见的侵袭性结外非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma, NHL)亚型，具有独特的临床表现和分子生物学特征。2022年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类将该亚型归入免疫豁免区淋巴瘤。该病主要累及脑实质、颅神经、软脑膜、玻璃体视网膜或脊髓，而无其他部位受累。国外报道PCNSL发病率为(0.4～0.5)/10万，占所有NHL的4%～6%[1]。免疫缺陷人群如获得性免疫缺陷综合征患者及接受长期免疫抑制治疗的患者更容易罹患此病[2-3]。免疫正常人群的中位患病年龄为60～65岁，男性更为常见[4]。病理亚型方面，90%为弥漫大B细胞淋巴瘤，仅有不足5%为惰性B细胞淋巴瘤或T细胞淋巴瘤[5]。目前PCNSL的治疗分为诱导缓解、巩固治疗和维持治疗三个阶段。随着大剂量甲氨蝶呤化疗的应用，PCNSL的缓解率显著提高，但仍有近50%的患者治疗后出现复发，此类患者的预后较差[6]。优化巩固治疗方案降低复发率以及如何有效行挽救治疗成为近年来研究的热点。并且，随着对PCNSL发病机制的深入了解，新型药物如来那度胺、酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase, BTK)抑制剂、程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1,PD-1)抑制剂也广泛应用于PCNSL的治疗。新型细胞疗法如嵌合抗原受体T细胞(chemeric antigen receptor T-cell, CAR-T)治疗也被尝试应用于PCNSL的治疗。

1、临床表现及诊断

PCNSL的临床表现多样，与累及部位相关，系统性症状如发热、盗汗、体重减轻罕见。最常见的受累部位为脑实质，其次为软脑膜受累和眼内受累。脑实质受累患者通常表现为言语障碍、运动障碍、头痛、精神状态异常。软脑膜型患者通常无症状，也可出现颅神经病、脑病；脊神经根受累引起的根性症状。眼内受累的患者通常表现为视物模糊、飞蚊症等。

磁共振成像是辅助诊断PCNSL最敏感的影像学检查。在增强核磁上，颅内占位性病变通常表现为T1加权像、T2加权像上低信号或等信号，肿块可表现为均匀增强，病灶周围可见中度水肿。同时病灶在核磁上可有特征性扩散受限表现，体现为扩散加权成像高信号，伴表观扩散系数减低，这是由于肿瘤细胞的高核浆比所致[7]。氟代脱氧葡萄糖标记的正电子发射计算机断层显像/计算机断层显像由于颅内本底代谢高不适合用于PCNSL的诊断和评估，但近年来新示踪剂Ga标记的CXCR4明显提高了PCNSL影像学评估的准确性[8]。

通过立体定向活检获得组织活检标本为确诊PCNSL的首选方法。因PCNSL对糖皮质激素敏感，应尽量避免活检前使用激素[9]。在组织活检不可行的情况下，可以尝试其他方法确诊，包括眼部玻璃体活检或切除，或通过脑脊液细胞学或流式细胞术检测淋巴瘤细胞。若无法获得病理学证据，其他生物学标记物也可辅助诊断。其中脑脊液细胞因子检测至关重要。研究发现脑脊液中细胞因子如IL-10、CXCL13升高对中枢神经系统淋巴瘤的诊断具有重要意义，两者联合诊断的特异性高达93%[10]。本中心数据表明IL-10/IL-6>0.72诊断PCNSL的敏感性和特异性分别可达95.5%和100%[11]。脑脊液游离免疫球蛋白轻链限制性也可作为诊断标记物。有研究表明脑脊液游离轻链比值>3通常高度提示中枢神经系统内存在单克隆性B细胞[12]。针对PCNSL的特殊亚型原发眼内淋巴瘤(primary intraocular lymphoma, PIOL),本中心提出新的确诊标准：①临床表现：明显玻璃体混浊和(或)视网膜病灶；②细胞病理学：玻璃体细胞学检查可见小细胞恶性肿瘤或异型淋巴细胞；③免疫组织化学检查：B细胞标记阳性；④房水或玻璃体细胞因子：IL-10/IL-6>1;⑤玻璃体细胞基因重排：IgH/Igκ/Igλ(+);⑥玻璃体流式细胞学：免疫分型(+)。以上6条标准，除符合1+2+3可诊断PIOL外，符合1,且符合4～6中至少2项且无颅内或其他器官受累证据时可诊断PIOL。本中心诊断标准相较于日本学者提出的通过异常细胞病理学结合IL-10/IL-6>1诊断PIOL[13]的诊断效能更高，我院患者通过此标准的诊断率为97.5%(39/40),验证病例的诊断率为100%。此外，基因检测也在PCNSL诊断中发挥了重要作用。对于组织学疑诊PCNSL患者，靶向二代测序可协助确诊[14]。近年来兴起的液体活检检测技术，即通过取样脑脊液、唾液、胸水、血液、腹水、尿液等体液并检测其中循环肿瘤DNA,可以较好地辅助诊断肿瘤，同时具备标本易获取、特异性好等优点。循环肿瘤DNA也被应用于检测PCNSL中常见的基因突变，以协助诊断[15]。MYD88、CD79b、CARD11突变在PCNSL中最常见，其他常见的突变基因包括CDKN2A、ETV6、PIM1、PRDM1和TOX[16]。本中心数据显示，初治PCNSL患者基线脑脊液循环游离DNA个体间差异较大。7例患者中6例基线存在≥1种突变，1例为全阴。MYD88 L265P阳性率为42.8%(3/7),突变频率为3.4%～71.5%;其中1例患者为少见的MYD88突变类型(P258L)。仅1例患者CD79B Y196突变阳性，该患者同时伴有MYD88 L265P突变。另一项研究设计了一种针对MYD88、TERT启动子、IDH1/2、H3F3A和BRAF突变的快速多路基因分型方法，有效提高了通过脑脊液检测诊断PCNSL的准确性，敏感性和特异性分别为57.6%和100%[17]。

2、预后因素

目前最广泛应用的预后评分系统为国际结外淋巴瘤研究组(International extranodal lymphoma study group, IELSG)制定的，评分项包括年龄、体能状况评分、血清乳酸脱氢酶升高、脑脊液蛋白水平升高、脑深部结构受累(脑室旁、基底节、脑干、小脑)。有0～1个危险因素为低危，2～3个危险因素为中危，4～5个危险因素为高危，2年生存率分别为80%、48%、15%[18]。近年来关于PCNSL肿瘤微环境的研究发现，微环境免疫细胞中PD-L1+细胞百分比与预后相关。一项连续纳入37例PCNSL患者的研究发现，按照PD-L1+细胞<5%、5%～40%和≥40%对患者进行分组，3年总生存(OS)率分别为21%、63%和100%(P=0.009)[19]。转录组学研究发现，免疫富集亚型相较于免疫贫瘠型和中间型具有更好的预后[20]。一项研究根据多组学结果将PCNSL分为4个聚类(CS1-4)。CS1和CS2具有高甲基化特征，为免疫“冷”肿瘤，但两者在临床行为上不同，CS1多梳蛋白抑制复合物活性较高且存在CDKN2A缺失。CS4则表现出免疫“热”肿瘤特征，存在激活JAK-STAT和NF-κB的突变，并与良好的临床预后相关。CS3同时具有生发中心和成熟B细胞的特征，富含H1-4突变，与脑膜浸润相关，临床预后最差[21]。治疗后脑脊液IL-10水平也是反映预后的良好指标，本中心数据发现2个疗程后IL-10不转阴与不良预后相关[11]。

3、治疗

3.1 诱导治疗

目前PCNSL的一线诱导治疗为基于高剂量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate, HD-MTX)的联合化疗。MTX的治疗剂量一般为3.5～8 g/m2,每2～3周1次。随着MTX剂量增加，肾小管损伤的风险明显增加，用药期间需要予以充分水化，根据患者个体情况酌情调整剂量。联合治疗方面，IELSG20研究证实MA组(MTX联合阿糖胞苷2 g/m2,2次/d, 2～3 d)较单独使用MTX组完全缓解(complete response, CR)率更高(46% vs 18%,P=0.006),但MA组3～4级血液学毒性较MTX组更高(36% vs 15%)[22]。其他联合方案包括联合利妥昔单抗和替莫唑胺(R-MT);利妥昔单抗、甲基苄肼和长春新碱(R-MPV);利妥昔单抗、卡莫司汀、替尼泊苷和泼尼松(R-MBPV),但最佳的联合方案尚未达成共识。其中MPV方案联合或不联合利妥昔单抗的CR率最高，分别为63%和58%,MTR方案的CR率为60%[23]。基于IELSG-32试验结果，HD-MTX联合利妥昔单抗、阿糖胞苷、噻替派(MATRix)作为PCNSL一线治疗相较于MTX联合阿糖胞苷(MA)及MTX联合利妥昔单抗、阿糖胞苷(R-MA)可获得更好的疗效[24]。接受MATRix联合治疗并且序贯巩固治疗患者的7年OS率达70%[25]。但老年患者对该方案耐受欠佳，更适用于年轻、体能状态好的患者。对于老年患者，研究证实MTX联合口服烷化剂的疗效不劣于MTX联合强化疗，且治疗相关并发症更少[26]。利妥昔单抗在PCNSL中的应用价值一直存在争议。由于PCNSL淋巴瘤细胞表达CD20,使用利妥昔单抗有望改善患者预后，但因其分子量为143 857 Da, 难以穿过血脑屏障，也有研究认为浸润的淋巴瘤细胞可以破坏血脑屏障，从而增加利妥昔单抗的透过率。HOVON 105/ALLG NHL 24将200例PCNSL患者随机分为2组，一组接受R-MBVP,一组仅接受MBVP治疗，2组患者间无进展生存期(progression free survival, PFS)和OS比较差异无统计学意义[27]。但IELSG-32研究证实了利妥昔单抗能为患者生存带来获益。另一项研究也证实了HD-MTX联合利妥昔单抗有效延长了患者的PFS和OS[28]。但以HD-MTX为基石的免疫化疗疗效仍有提升空间，一项荟萃分析显示所有基于HD-MTX的治疗组整体CR率仅为41%[23]。且部分患者因高龄、肾功能损伤、体能状态弱无法耐受足疗程化疗，这部分患者生存结局更差。随着新型药物的出现，PCNSL一线治疗开始尝试HD-MTX联合新型药物治疗基础上酌情减低化疗强度。尝试联合应用的新型药物包括来那度胺、BTK抑制剂等。目前开展的相关临床研究见表1。

表1 初治PCNSL一线治疗相关临床研究

3.2 巩固治疗

接受HD-MTX诱导治疗的PCNSL患者，若不及时进行巩固治疗，1年内复发率可达70%,大多数患者在5年内复发，因此巩固治疗是PCNSL治疗的重要环节。目前常用的巩固治疗方案包括全脑放疗(whole brain radiotherapy, WBRT)、自体干细胞移植(autologous stem cell transplantation, ASCT)、非清髓性化疗和使用可以透过血脑屏障的新型药物。

一项纳入了551例PCNSL患者的研究(G-PCNSL-SG-1)证实，HD-MTX诱导化疗获得CR后序贯WBRT(45 Gy)可延长PFS,但不能改善OS(37.1个月vs 32.4个月，P=0.71),且接受WBRT组患者发生严重神经毒性的比例明显增高[29]。另一项3期随机对照试验也得出了类似结论[30]。

PCNSL患者巩固治疗的另一种选择为ASCT,该方案不仅可以提高缓解深度，而且相较于WBRT对患者认知功能的影响更小。目前常用的预处理方案包括TBC方案(噻替派、白消安、环磷酰胺)、BCNU-TT方案(噻替派、卡莫司汀)、BEAM方案(卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、马法兰)等，以TT为主的预处理方案长期生存优于BEAM。诱导治疗后达CR的患者接受TBC方案预处理后行ASCT可获得相当长的生存期，2年OS率和PFS率分别为95%和92%[31]。一项荟萃分析发现，接受TBC预处理患者的OS、PFS优于接受BCNU-TT预处理的患者，但是后者移植相关死亡率更低[32]。关于WBRT或ASCT作为巩固治疗的比较，PRECISE 2期随机对照研究发现，强化疗后接受TBC方案预处理桥接ASCT患者和接受WBRT患者的2年PFS率分别为87%和63%,在WBRT组观察到了认知功能受损，而ASCT组患者的认知功能与基线相当甚至改善[33]。IELSG-32研究发现，接受WBRT和ASCT巩固治疗的患者间2年PFS率差异无统计学意义，分别为69%和80%,但接受WBRT治疗的患者出现医源性认知减低的风险可能被低估[34]。

对于无法耐受或不适合接受WBRT或ASCT的患者，也可尝试将非清髓性化疗或口服新型药物作为巩固治疗。巩固化疗方案可选用依托泊苷和阿糖胞苷(EA),2年PFS率为57%,2年OS率为70%,但具有较高的4级中性粒细胞减少与血小板减少的发生率(80.8%)[35]。此外，2023年ASH会议中提及的梅奥诊所开展的一项研究发现，接受HD-MTX基础诱导后行每个月1次HD-MTX维持11个月的患者，PFS、OS与ASCT巩固患者无明显差异，为不适合ASCT的患者提供了新选择[36]。对于体能状态差、无法接受化疗或ASCT的患者，使用安全性较好的单药维持治疗十分重要。目前来那度胺作为维持治疗的疗效有待评估。本中心开展的一项回顾性研究纳入了69例接受诱导治疗获得缓解的PCNSL患者，其中35例接受来那度胺维持治疗，其余未接受维持治疗，研究发现2组PFS、OS无明显差异，但在诱导治疗仅获得部分缓解的患者中，接受来那度胺维持治疗患者的PFS、OS明显优于未接受维持治疗的患者[37]。因PCNSL常为活化B细胞起源亚型，大多存在MYD88突变，提示BCR信号传导通路活化在疾病发生、发展中发挥了重要作用。因此具备透过血脑屏障能力的BTK抑制剂也被尝试应用于PCNSL的维持治疗。一项2期临床研究纳入了20例中位年龄为72岁的老年PCNSL患者，这些患者在应用HD-MTX后达到缓解，并口服伊布替尼(560 mg/d)维持治疗，中位维持治疗时间为12.5个月，7例患者出现了2级不良反应，总体1年和2年PFS率分别为90%和72.6%;2年OS率为89%[38]。

3.3 复发/难治性PCNSL治疗进展

尽管HD-MTX的应用极大改善了PCNSL患者的预后，仍有10%～15%的患者出现原发耐药，而近半数的患者最终出现复发，中位复发时间为10～18个月，绝大多数患者在2年内出现复发[39]。复发/难治性PCNSL的预后极差，若未予以有效治疗，中位生存期不足2个月[40]。复发/难治性PCNSL的治疗选择应根据患者年龄、体能状态、既往治疗等因素综合考虑。

一线HD-MTX有效的患者在复发后可再次尝试MTX治疗，尤其1年后复发者，总体有效率为85%～91%[41-42]。而对于一线MTX耐药患者，应换用二线化疗。对于ASCT候选者，应考虑在挽救化疗后序贯ASCT。一项多中心、前瞻性研究发现，予以大剂量依托泊苷联合阿糖胞苷后序贯ASCT的复发/难治性患者中位PFS为11.6个月，2年OS率达45%[43]。TIER研究评估了噻替派联合异环磷酰胺、依托泊苷、利妥昔单抗的挽救免疫化疗在复发/难治性患者中的疗效，患者整体耐受良好，获得CR患者的中位PFS为6个月，OS为11个月。亚组分析发现，该方案在既往未接受噻替派治疗的患者中ORR显著高于既往接受噻替派治疗的患者，分别为63%和36%[44]。对于未曾接受WBRT的患者，也可尝试将WBRT作为挽救治疗，但仍需谨慎评估该治疗潜在的认知功能损害。

随着对PCNSL生物学特征的深入了解，新型药物如来那度胺、BTK抑制剂、免疫检查点抑制剂等也更加广泛地应用于复发/难治性患者的挽救治疗中。一项1期研究评估了来那度胺在14例复发PCNSL患者中的疗效，发现来那度胺单药有效率为64.3%(9/14),其中6例患者获得持续缓解，缓解时间≥9个月，其中4例超过18个月[45]。另一项研究则评估了第一代BTK抑制剂伊布替尼在复发/难治性PCNSL患者中的疗效，患者中位OS和PFS分别为20(7～29)个月和4.8(3～13)个月。其中眼内淋巴瘤患者的中位OS和PFS显著延长(69个月vs 8个月，P<0.001;24个月vs 3个月，P=0.000 3)。原发眼内淋巴瘤组1年、2年和5年PFS率分别为71%、50%和36%,而在存在脑实质受累的患者中分别为20%、10%和3%[46]。另一项1/2期研究发现，新一代BTK抑制剂替拉鲁替尼单药治疗在复发/难治性PCNSL患者中ORR高达63.6%,且整体安全性较好[47]。相较于单药使用，多药联合方案更为推荐。一项研究表明，来那度胺联合利妥昔单抗(R2方案)治疗的ORR为35.6%,中位随访19.2个月，中位PFS和OS分别为7.8个月和17.7个月[48]。2020年ASH年会报道了艾沙康唑联合TEDDI-R方案(利妥昔单抗联合替莫唑胺、依托泊苷、多柔比星、地塞米松、伊布替尼)治疗复发/难治性PCNSL的最新研究结果，ORR为92%,且未发生曲霉菌感染[49]。PD-1抑制剂单药治疗在复发/难治性PCNSL患者中的意义有限，但一项前瞻性2期临床研究发现PD-1抑制剂联合奥布替尼的ORR为61.5%,CR率为38.5%,1年PFS率和OS率分别为67.7%和92.3%。

CAR-T细胞治疗是B细胞淋巴瘤治疗领域的新星，尤其为复发/难治性B细胞淋巴瘤患者带来治愈希望。初期，对CAR-T相关神经毒性的担忧限制了其在PCNSL中的应用。但近年来研究数据显示，CAR-T也是复发/难治性PCNSL可行的挽救治疗方案。法国淋巴瘤工作组开展的一项临床研究在25例复发/难治性PCNSL患者中应用CAR-T细胞治疗，CR率高达64%,获部分缓解及以上疗效的患者1年PFS率达79%,患者中位OS为21.2个月。23例患者治疗期间出现细胞因子释放综合征；17例患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征，其中5例为Ⅲ～Ⅳ级[50]。一项荟萃研究表明，CAR-T细胞治疗中枢系统淋巴瘤的ORR和CR率分别为79%和56%,无治疗相关死亡，且治疗相关神经损害为一过性的[51]。近期，双特异性抗体格菲妥单抗(Glofitamab)的小样本临床研究发现，格菲妥单抗可部分穿透血脑屏障(穿透率为0.1%～0.4%),并安全诱导中枢神经系统淋巴瘤患者的临床和影像学缓解[52]。

4、结语

PCNSL是一类罕见且侵袭性极强的NHL。HD-MTX诱导治疗虽然可以获得较满意的缓解率，但仍有部分患者出现原发耐药，且常见复发，近期生物学特征的研究有望揭示这类患者特殊的基因和微环境特点。这部分患者对传统治疗反应欠佳，长期预后较差，亟待生物学特征指导的新的治疗方法。随着对PCNSL发病机制的深入研究及新型靶向药物的研发，PCNSL患者拥有了更多的治疗选择。CAR-T细胞治疗也在PCNSL治疗中大放异彩。

文章来源:陈弘韵,张薇.原发中枢神经系统淋巴瘤诊治进展[J].临床血液学杂志,2024,37(09):618-624.