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炎性指标与循环肿瘤细胞对乳腺癌新辅助化疗疗效预测价值

2025-05-14 74 上传者：管理员

摘要：目的:探讨炎性指标联合循环肿瘤细胞对乳腺癌新辅助化疗疗效的预测价值｡方法:回顾性分析2020年1月至2022年12月在我院肿瘤内科就诊并接受新辅助化疗的125例乳腺癌患者的临床资料,根据治疗效果将患者分为pCR组39例和非pCR组86例｡采用Logistic逐步回归分析乳腺癌NAC疗效的独立影响因素,采用受试者工作特征曲线(ROC)分析炎性指标联合循环肿瘤细胞对乳腺癌新辅助化疗疗效的预测价值｡结果:单因素分析显示HR状态､Her-2状态､CTC状态､LMR､PLR､NLR､SII､SIRI与pCR相关(P<0.05)｡两组的年龄､BMI､绝经情况､T分期､N分期､Ki-67比较差异均无统计学意义(P>0.05)｡多因素分析显示Her-2状态､CTC状态､LMR､NLR､PLR､SII是影响乳腺癌新辅助化疗疗效的独立相关因素(P<0.05)｡LMR､NLR､PLR､SII､Her-2状态､CTC状态､联合预测模型Pre的AUC分别为0.665､0.643､0.648､0.718､0.610､0.669､0.823｡结论:LMR､NLR､PLR､SII等炎性指标联合CTC状态对乳腺癌新辅助化疗疗效具有较好的预测价值｡

关键词：
乳腺癌
循环肿瘤细胞
新辅助化疗
炎性指标
病理完全缓解率
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目前乳腺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,其死亡率大幅度增加,并且严重威胁着人类健康[1]｡尽早并有效地治疗乳腺癌是改善其预后的关键因素｡乳腺癌新辅助化疗(neoadjuvantchemotherapy,NAC)又称术前化疗,是指对那些不伴远处转移的初治乳腺癌患者,在进行手术或放疗之前进行全身性系统性化疗｡NAC不仅可以缩小肿瘤的大小,使局部晚期乳腺癌降期,从而增加手术的机会,还能提高保乳手术的比例[2]｡病理完全缓解率(pathologicalcompleteresponse,pCR)被认为是乳腺癌新辅助化疗最佳的治疗终点,研究表明,NAC后达到pCR的患者相比于未达到pCR的患者预后更好[3]｡但NAC并不能使所有的乳腺癌患者获益,对于那些对化疗不敏感的患者而言,NAC甚至可能导致患者错过最佳的治疗时间｡因此,早期预测NAC疗效并制定个体化治疗方案对改善预后至关重要｡炎症是肿瘤微环境构成的一部分,肿瘤的发生发展也伴随着炎性细胞的改变,肿瘤的炎性反应是潜在的一个肿瘤预后指标[4]｡既往有研究表明炎性指标对乳腺癌､肺癌､卵巢癌､头颈部肿瘤等不同肿瘤的预后有预测作用[5-8]｡循环肿瘤细胞(circulatingtumorcells,CTC)定义为从原发灶或者转移灶中转移至外周血中的具有转移潜能的肿瘤细胞,并在一定条件下促进肿瘤发展｡已有研究表明CTC与乳腺癌､肺癌､胃癌的预后密切相关[9-11]｡本研究的目的是探讨炎性指标联合CTC对乳腺癌NAC疗效的预测价值｡

1、资料与方法

1.1研究对象

选取2020年1月至2022年12月在我院肿瘤内科就诊并接受NAC的125例乳腺癌女性患者｡纳入标准:①经细胞学和病理学明确诊断为浸润性乳腺癌;②首次就诊,新辅助治疗前未接受其他抗肿瘤治疗,包括化学治疗､免疫治疗､放射治疗､介入治疗等;③接受至少3个周期的以紫杉醇/蒽环类药物为基础的新辅助治疗;④新辅助治疗后接受手术(保乳手术或改良根治术);⑤住院病例及术后随访数据完整者｡排除标准:①男性乳腺癌;②治疗前通过腹部B超､胸部CT､乳腺MR等影像学检查发现有远处转移者;③同时合并其他恶性肿瘤者;④合并急性感染性疾病或免疫系统等疾病者;⑤伴有严重的高血压､心脏病等基础疾病,且难以控制;⑥近期使用过激素或抗生素等影响炎性指标的药物者;⑦失访者或因个人原因治疗中断者｡本研究通过徐州医科大学附属医院伦理委员会的审查(意见号:XYFY2023-KL085),纳入研究对象签署知情同意｡

1.2资料收集

根据最新指南,雌激素受体(estrogenreceptor,ER)､孕激素受体(progesteronereceptor,PR)受体阳性定义为样本中至少1%的肿瘤细胞核染色提示阳性;Her-2阳性定义为IHC评分3+或荧光原位杂交(fluorescenceinsituhybridization,FISH)扩增;Ki-67>30%定义为过表达,<30%为低表达｡利用纳米芯片､微流控技术､个性化抗体捕获不同肿瘤､荧光识别技术,可精准捕获外周血中的循环肿瘤细胞｡根据前期的大样本检测,CTC推荐参考值为8.70FU,检测值<8.7FU/3mL为阴性,8.7~10.01FU/3mL为可疑阳性,检测值大于10.01FU/3mL为阳性｡新辅助化疗前1周内进行实验室检查,使用含分离胶促凝剂的真空采血管于清晨空腹收集静脉血5mL,通过SysmexXS-800i进行血常规检查,查实验室指标包括淋巴细胞计数(LYM)､中性粒细胞计数(NEU)､单核细胞计数(MON)､血小板计数(PLT),计算中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)､淋巴细胞/单核细胞比值(LMR)､血小板/淋巴细胞比值(PLR)､全身免疫炎症指数(systemicimmune-inflammationindex,SII)=血小板×中性粒细胞/淋巴细胞､全身炎症反应指数(systemicimmune-responseindex,SIRI)=中性粒细胞计数×单核细胞计数×淋巴细胞计数｡

1.3统计学处理

采用SPSS26.0统计学软件进行数据分析,计数资料采用(%)表示,比较采用χ2检验,计量资料采用均数±标准差来表示,比较采用独立样本t检验,通过logistic回归模型分析影响乳腺癌新辅助化疗疗效的独立影响因素｡实验室指标预测化疗疗效的价值采用受试者工作特征曲线(ROC)分析,以P<0.05为差异有统计学意义｡

2、结果

2.1不同疗效患者临床资料对比

对年龄､BMI､月经状态､T分期､N分期､CTC状态､HR状态､Her-2状态､Ki-67指数､NLR､LMR､PLR､SII､SIRI等因素进行单因素分析,结果显示:CTC状态､HR状态､Her-2状态､NLR､LMR､PLR､SII､SIRI比较差异有统计学意义(P<0.05)｡两组的年龄､BMI､月经情况､T分期､N分期､Ki-67比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)｡

表1不同疗效患者的临床资料对比

2.2影响乳腺癌新辅助化疗疗效的多因素logistic回归分析

将差异有统计学意义的指标进行logistic多因素回归分析,结果显示:HR状态､SIRI与乳腺癌新辅助化疗疗效无相关性(P>0.05),Her-2状态､CTC状态､LMR､NLR､PLR､SII是影响乳腺癌新辅助化疗疗效的独立相关因素(P<0.05)(见表2)｡

2.3炎性指标联合CTC预测NAC疗效的价值

ROC曲线表明LMR､NLR､PLR､SII､Her-2状态､CTC状态､Pre预测乳腺癌NAC疗效的曲线下面积(AUC)分别为0.665､0.643､0.648､0.718､0.610､0.669､0.823,联合预测模型Pre预测乳腺癌新辅助化疗疗效的AUC显著大于各单一指标,表明联合预测模型的预测效能优于LMR､NLR､PLR､SII､CTC状态等单一指标｡见表3､图1｡

表2乳腺癌新辅助化疗疗效的多因素logistic回归分析

图1联合预测模型Pre及各单一指标预测乳腺癌新辅助化疗疗效的ROC曲线

表3联合预测模型Pre及各单一指标预测乳腺癌新辅助化疗疗效的价值

3、讨论

乳腺癌NAC是乳腺癌治疗中的重要组成部分,主要用于无远处转移的初治乳腺癌患者｡NAC不仅可以降期不可手术的乳腺癌,使其变成可手术的乳腺癌,还可以降期后使其获得保乳机会｡但是并非对所有的患者都有益,一些对化疗不敏感的患者有可能错过最佳手术时期｡近些年,随着新型药物的研制以及治疗指南的更新,乳腺癌NAC后能否达到pCR成为后续辅助治疗的重要依据[12]｡所以在NAC之前预测pCR率具有重大意义｡研究指出,一些免疫学指标(如PD1､PD-L1等)及一些组织病理学指标(如Her-2､Ki-67､ER､PR等)与乳腺癌的预后有密切关系,但其获取成本高,费时费力,进而限制了在临床中的应用范围[13-14]｡临床上常用MRI､B超等影像学方法对NAC疗效进行预测｡其中B超具有低成本､无辐射等优势,但往往钙化灶显示不清,也难以评估病灶纤维化[15]｡在预测NAC疗效上,MRI具有较高的准确性,但MRI花费高､检查时间长,在动态评估疗效上存在困难｡已有大量研究数据表明,宿主的全身炎症反应影响着肿瘤的进展和转移,炎症相关细胞是肿瘤微环境的重要组成部分,而肿瘤微环境是肿瘤发展的重要生长环境[16-17]｡单核细胞在肿瘤血管的生成､肿瘤转移中发挥重要作用｡淋巴细胞通过诱导细胞死亡抑制肿瘤细胞的增殖,是抗癌和免疫监视的重要组成部分｡中性粒细胞促进肿瘤血管的生成,影响肿瘤的发生发展｡急性炎症中的大多炎性细胞可以杀灭病原､促进组织修复､阻止肿瘤生长,进而发挥抑癌的作用｡慢性炎症产生的细胞因子通过诱导基因突变､改变癌基因和抑癌基因的表达,促使肿瘤的发生和发展｡还有一些系统性慢性炎症,例如肥胖､抑郁等,可以影响免疫系统,进而促进肿瘤的发生和发展[18-19]｡既往有研究指出,低NLR和PLR水平有更高的抗肿瘤活性,具有更好的预后及疗效｡KIM等人发现低NLR和低PLR较高水平具有更高的pCR率[20]｡这与本文研究结果一致,增加SII､SIRI等系统性炎症指标,更加全面系统地评价炎性指标在乳腺癌NAC疗效中的预测价值｡DONGJ[21]等人研究表明SIRI､NLR是独立影响因素,本研究单因素分析中表明NLR､LMR､PLR､SII､SIRI在预测乳腺癌新辅助化疗疗效方面都有一定的价值,但只有NLR､LMR､PLR､SII是乳腺癌NAC的独立影响因素｡与既往研究表明的独立影响因素不同,我们认为这与入组特征差异有一定的相关性,后期还需要更大的样本量､更严谨的统计学方法来研究相关炎性指标与pCR的相关性｡

据研究表明,多种恶性肿瘤患者外周血内均存在CTC,CTC的检测方法简便､创伤小,检测CTC指标有助于评估患者病情｡既往有研究表明[22],CTC与头颈部肿瘤和结肠癌的预后密切相关,可作为其预后的独立影响因素｡检测CTC水平及临床特征,可以及时反应化疗效果,尽早发现疾病进展情况,从而调整治疗方案,对乳腺癌新辅助治疗疗效具有一定的预测价值｡本研究结合炎性指标及CTC来预测NAC的疗效,HU[23]等人结合SII及CTC预测肝癌患者的预后,发现血液中CTC阳性的患者SII数值越高,其预后越差｡在晚期乳腺癌的治疗中,CTC计数高且临床风险估计低的患者可能从化疗中获得显著的OS效益[24]｡另外术前CTC计数联合肿瘤体积､结节数目对肝细胞癌术后复发有预测价值[25]｡联合本研究筛选出独立影响因素,继而通过计算AUC面积得出结论,NLR､LMR､PLR､SII､CTC对乳腺癌NAC疗效具有较好的预测价值｡并且联合预测模型的预测效能优于LMR､NLR､PLR､SII､CTC等单一指标｡

综上所述,炎性指标相较于传统的病理学指标,具有简单､客观､可重复､非入侵的优势,值得我们深入研究｡CTC也可作为乳腺癌NAC疗效的独立影响因素｡炎性指标联合CTC可以更好地对NAC疗效进行预测｡本研究属于单中心回顾性研究,研究数据仅来自一家医院,样本来源较单一且样本数量有限,可能存在选择性偏倚｡本研究后期将扩大样本量,并对患者进行随访,记录患者的无病生存期(PFS),PFS定义为从确诊至出现肿瘤复发或转移或随访结束的时间,继而客观地评估各项指标在疾病进展风险中的价值｡

参考文献:

[17]彭译漫,罗香梦,陈婧瑶.肿瘤微环境代谢的研究进展及免疫治疗新策略[J].四川大学学报(医学版),2023,54(3):505-509.

[19]李旭,郝宇,吴雪瑶,等.肥胖相关蛋白在女性乳腺癌发病中的交互作用初探[J].四川大学学报(医学版),2023,54(3):579-584.

文章来源:孙丹,朱正秋,邢阿雯.炎性指标联合循环肿瘤细胞对乳腺癌新辅助化疗疗效的预测价值[J].现代肿瘤医学,2025,33(06):1002-1006.