肿瘤已经成为影响人类健康的一个严峻问题｡流行病学调查发现,导致我国癌症病人生存率偏低的原因是:由于经济发展及医疗诊疗水平的地域差别,早期肿瘤病例数量偏少,病人就诊时间偏晚[1]｡一旦肿瘤病情发展至中晚期,目前常规治疗肿瘤的手段,如:手术､放疗､化疗等均难以长期有效控制或者防止术后复发,再加上患者的全过程健康管理和肿瘤康复滞后等原因,导致我国癌症病人总体的5年生存率仅30.9%[2]｡靶向治疗又并不适合所有恶性肿瘤患者｡近5年以来比较热门的程序性死亡受体1(programmeddeath-1,PD-1)通路的免疫抑制剂在多种实体瘤,尤其是在恶性黑色素瘤､肾细胞癌和非小细胞肺癌中表现出了较显著的抗肿瘤效果[3]｡但是对于复发难治性实体瘤(卵巢癌､胰腺癌､胆管癌､转移性腹膜癌､转移性肝癌､间皮瘤､软组织肉瘤)而言,由于体内肿瘤负荷重,抗肿瘤免疫微环境发生了改变,机体不能启动有效的肿瘤免疫应答反应,从而对单一的免疫治疗不敏感｡

以复旦大学附属浦东医院肿瘤患者人群分布为例,目前来我科就诊的实体瘤患者,大多数已接受多线化疗,且为耐药并复发的患者,面临着缺乏有效的治疗方法､患者耐受情况差､药物可及性少､药物毒副反应大､患者获益概率低及多线治疗后,长期抗原刺激导致患者体内T细胞逐渐失去效应功能,记忆细胞T细胞功能也开始缺失｡因此复发难治性实体瘤的治疗一直是肿瘤治疗领域的一个重大挑战｡

目前国内外已将细胞治疗作为抗肿瘤领域的研究焦点,2025年第116届美国癌症研究协会(Ameri⁃canAssociationforCancerResearch,AACR)年会上公布了众多与免疫细胞治疗相关的创新成果,不仅有广谱的细胞治疗技术CIK细胞,还有TIL､TCR-T､携带融合基因的外泌体等特异性细胞治疗技术[4-5]｡

从目前的研究形式来看,全球各地的研究者都从技术更新､联合疗法等方面探索更有效､更安全的肿瘤治疗策略｡

截至2022年,美国临床试验数据库(ClinicalTri⁃als.gov)显示,CIK/DC-CIK细胞治疗的相关临床研究有108项,涉及的疾病主要包括胰腺癌､胃癌､食管癌､膀胱癌､难治性非霍金奇淋巴瘤､结直肠癌､肺癌､肝癌､肾癌､三阴性乳腺癌､急性白血病､B细胞淋巴瘤症实体瘤和血液瘤｡截至2024年5月31日,中国嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimerican⁃tigenreceptorT-cellimmunotherapy,CAR-T)临床研究数量达到800个,正在招募的有338个,居世界第一｡

2022年11月29日,《柳叶刀-血液病学》杂志在线发表三篇系列综述[6-8],描述了中国细胞治疗技术的发展｡在过去的15年里,中国患者对临床试验的了解和接受度不断增加,愿意参与到临床试验的患者的数量也不断增加｡HU等人指出中国的CAR-T细胞疗法主要针对B细胞系恶性肿瘤之外,也在积极探索CAR-T细胞临床试验应用于肝癌､胰腺癌和脑癌等实体肿瘤治疗[7]｡

1、单一细胞免疫治疗仍具有很大的临床局限性,前景不甚看好

截至2024年,CAR-T细胞疗法和T细胞受体工程化T细胞疗法(Tcellreceptor-geneengineeredTcells,TCR-T)在实体瘤领域的临床研究取得了一些进展,但总体上仍面临挑战｡以下是一些关键的临床研究结果:

CAR-T细胞疗法在肝癌中的应用:在一项I期临床研究中,使用针对GPC3的CAR-T细胞疗法C-CAR031治疗晚期肝细胞癌(hepatocellularcarcino⁃ma,HCC)患者｡研究结果显示,所有患者都观察到肿瘤缩小,其中90.9%的患者肿瘤缩小超过44%,客观缓解率(objectiveremissionrate,ORR)为50%[9]｡

CAR-T细胞疗法在甲状腺癌中的应用:使用针对ICAM-1的CAR-T细胞疗法AIC100治疗复发/难治性低分化甲状腺癌和未分化甲状腺癌｡研究结果显示,ORR为22%,疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)为56%[10]｡

CAR-T细胞疗法在乳腺癌中的应用:针对MUC1的CAR-T细胞疗法与PD-1抑制剂结合使用,在晚期乳腺癌的I期临床研究中,疾病稳定(sta⁃bledisease,SD)的患者占50%[11]｡

CAR-T细胞疗法在胃癌中的应用:使用针对EPCAM的CAR-T细胞疗法IMC001治疗晚期胃癌,ORR为40%,DCR为90%[12]｡

TCR-T细胞疗法在结直肠癌中的应用:《NatureMedicine》报道了一项关于“转移性结直肠癌中个性化新抗原反应性TCR转导T细胞过继转移的2期临床试验(NCT03412877)”的中期结果｡结果显示:入组7名患者的中位无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)为4.6个月｡依据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1标准,3名患者出现了短暂的部分缓解(partialremission,PR),包括肝脏､肺部和淋巴结转移灶的消退[13]｡

尽管这些研究表明CAR-T和TCR-T细胞疗法在实体瘤治疗中显示出一定的潜力,但大多数研究仍处于早期阶段,需要更多的临床数据来验证这些疗法的有效性和安全性,肿瘤的治疗伴随性的抗原变异､靶点变迁及肿瘤细胞的异质性是该类细胞治疗很快面临的问题[14-16]｡此外,实体瘤环境的复杂性,如免疫抑制微环境(如代谢异常､免疫细胞浸润失衡)[17-18]及物理屏障(如致密ECM)[19-20]的特殊性,仍然是这些疗法面临的主要挑战｡单一或者单纯的免疫细胞治疗实体肿瘤存在很大的局限性｡从作者多年的细胞免疫临床的实践来看,无论哪种修饰或者富T细胞受体组学的TCR-T细胞免疫治疗,在动物研究中会有很多的令人振奋的结果,但是在临床上由于肿瘤受到抗肿瘤治疗及对环境的免疫适应性变化,单一或者单纯的细胞免疫治疗,很难克服肿瘤的微环境对于外源T细胞的免疫消耗,对于实体瘤尤其是既往化疗和放疗进展期肿瘤,很难取得突破性的临床疗效｡从另外一个方面来看,单纯的细胞免疫取得肿瘤突破性进展的同时,机体同样将面临着致命的免疫损伤｡

2、任军教授团队基于临床实践的细胞免疫临床研究展示

2.1第一阶段(1998年至2017年)

随着细胞免疫学的发展,任军教授团队逐步认识到了调动机体免疫细胞的抗肿瘤活性､包括克服肿瘤细胞对其微环境免疫的抑制作用,将是目前唯一有望根治肿瘤的治疗手段｡单纯的任何一种手段对于转移复发的肿瘤均不可能得到彻底根治｡任军教授团队从1998年开始建立了化疗联合细胞免疫治疗的内科模式,对于复发转移性肿瘤的临床疗效得到了较明显的提高,患者对于治疗的耐受性及生活质量等显著获益｡

2.1.1腺相关病毒(adeno-associatedvirus)转染特异性AAV-CEA-CTL细胞

任军教授及其所带领的团队在北京肿瘤医院2007年9月1日至2012年5月31日开展了腺相关病毒树突状细胞(adeno-associatedvirus-dendriticcell,AAV-DC)治疗,共计65例患者,完成了国际上最早的AAV-DC治疗安全性临床评价,相关文章发表在Clinical&TranslationalOncology杂志(PMID:22855148)[21]｡总结27例接受AAV-DC治疗的患者,包括10例肺癌､8例乳腺癌､5例结直肠癌､2例胃癌､1例胆管细胞癌和1例宫颈癌｡患者均为晚期患者,且标准治疗失败后病情进展,经AAV-DC治疗后患者症状有不同程度的缓解,部分患者肿瘤病灶缩小､变淡｡临床获益率达到48%,平均无进展生存期为3.1个月｡研究发现的不良反应主要为轻度的发热和乏力,无严重不良反应,安全性良好｡

2.1.2晚期胃癌

入组2013年12月1日至2016年6月30日首都医科大学附属北京世纪坛医院肿瘤科63例进展期胃癌患者,其中接受单独替吉奥(S-1)患者18例､替吉奥联合顺铂患者15例､树突状细胞与细胞因子诱导的杀伤细胞的结合体(dendriticcell-cyto⁃kine-inducedkillercells,DC-CIK)联合替吉奥患者17例和DC-CIK联合替吉奥+顺铂患者13例｡主要终点为1年PFS和总生存期(overallsurvival,OS)｡研究结果显示DC-CIK治疗耐受性良好,无一例发生严重不良事件｡DC-CIK联合S-1+顺铂方案的1年OS率(87.5%)显著高于对照组:DC-CIK联合S-1治疗(59.9%,P=0.041)､S-1+顺铂(53.7%,P=0.042)以及S-1单独用药(22.2%,P<0.001)｡DC-CIK联合S-1+顺铂方案的1年PFS率(76.9%)显著高于对照组:DC-CIK联合S-1治疗(33.9%,P=0.067)､S-1+顺铂(31.9%,P<0.031)以及S-1单独用药(5.6%,P<0.001)[22]｡

2.1.3晚期胰腺癌

入组2013年6月1日至2016年5月30日首都医科大学附属北京世纪坛医院肿瘤科47例进展期胰腺癌患者,分别接受DC-CIK细胞单独治疗患者11例､S-1单独治疗患者4例､DC-CIK联合S-1治疗患者25例或最佳支持治疗7例｡研究结果显示:DC-CIK联合S-1治疗的6个月PFS率(41.6%)显著高于单独接受DC-CIK治疗(9.09%)､S-1治疗(0%)和支持性治疗(0%);DC-CIK联合S-1的OS率(62.2%)显著高于单独接受DC-CIK治疗(18.2%)､S-1治疗(25%)､支持性治疗(0%)｡接受≥2个周期DC-CIK的患者比接受1个周期DC-CIK的患者中,中位PFS分别为143天和92天,6个月的PFS率分别为37.6%和19.2%,中位OS分别为195天和117天,6个月OS率分别为56.3%和19.2%｡结果表明,接受2个及2个以上周期DC-CIK治疗的患者较接受1个周期DC-CIK治疗的患者,平均生存期和无疾病进展时间明显延长,是对晚期胰腺癌治疗的突破性进展[23]｡

2.1.4晚期肺癌

入组2012年1月31日至2017年1月10日首都医科大学附属北京世纪坛医院肿瘤科135例进展期非小细胞肺癌患者,分别接受DC-CIK细胞单独治疗患者45例､单独化学治疗患者40例､DC-CIK联合化学治疗患者50例｡在晚期非小细胞肺癌治疗中,化疗联合细胞免疫治疗与单纯化疗相比显著提高疗效,1年PFS率从15%提高到47.6%,1年OS率从52.5%提高到71.8%[24]｡

2.1.5复发转移三阴性乳腺癌

23例转移性蒽环类和紫杉类药物预处理的三阴性乳腺癌(triple-negativebreastcancer,TNBC)年轻患者(平均年龄41.5岁)最初使用环磷酰胺(3g/m2)进行动员,以制备CD34(+)外周血单核细胞,作为生成DC/CIK和支持骨髓功能的资源｡所有病例随后接受了2个周期的化疗,方案为环磷酰胺3g/m2､噻替派150mg/m2和卡铂AUC=6,每四周一次｡患者随后在化疗间隔期间接受了3次DC-CIK输注,并随后接受口服环磷酰胺50mg每日的维持治疗｡终点为无进展生存期和总生存期｡部分缓解率为13.0%,疾病稳定率和疾病进展率分别为56.5%和30.4%｡无进展生存期中位数为13.5个月,总生存期为15.2个月｡最常见的严重不良事件是中性粒细胞减少症(100.0%)和贫血(69.7%),但没有治疗相关的死亡｡显著提高了此类型难治性乳腺癌的临床疗效[25]｡

2.1.6复发转移性乳腺癌

入组2004年4月至2009年11月北京大学肿瘤医院肿瘤科166例复发转移晚期乳腺癌患者,接受DC/CIK+高剂量化疗(high-dosechemotherapy,HDC)患者87例,接受标准剂量化疗(standard-dosechemotherapy,SDC)患者79例｡随访到2011年5月30日,在HDC+DC/CIK组与SDC组61例死亡病例相比:与SDC组相比,HDC+DC/CIK组的PFS和OS均有所延长(中位PFS分别为10.2个月和3.7个月,P<0.001;中位OS分别为33.1个月和15.2个月,P<0.001)｡绝经前患者､转移后一线接受HDC治疗的患者或有内脏转移的患者,其PFS和OS均更长｡SDC组也取得了与以往报道相似的疗效[26]｡

2.1.7难治性恶性胸腹水治疗

恶性胸腹水的控制与治疗一直是临床棘手难题之一｡共纳入首都医科大学附属北京世纪坛医院肿瘤科37例乳腺､肺等恶性肿瘤患者｡结果表明,腔内DC-CIK注射(16例胸腔注射､21例腹腔注射)耐受性良好,未发生3/4级不良反应｡完全缓解(com⁃pleteremission,CR)1例(3%)､部分缓解(partialre⁃mission,PR)13例(35%)､疾病稳定(stabledisease,SD)12例(32%)和疾病进展(progressionofdisease,PD)11例(30%),导致临床积液控制率(clinicalef⁃fusioncontrolrate,CCR)为70%(26/37)｡通过胸腔和腹腔灌注免疫细胞,可有效减少顽固性恶性胸水或者恶性腹水的生成,同时免疫细胞胸腔或者腹腔灌注治疗还可改善患者免疫状态,降低肿瘤负荷,提升生活质量,为顽固性/难治性恶性胸腹水的治疗提供新的治疗手段[27]｡

2.2第二阶段(2017年至现在)

根据前期的临床研究结果,尽管采用自体免疫细胞联合化疗提高了患者的临床疗效､改善了肿瘤患者的生活质量,但是由于肿瘤微环境的限制和屏障,亟需采用物理手段来提升临床的获益人群｡从2017年开始,团队在建立的细胞免疫临床技术平台上,进一步改善和升华了既往的“化疗联合细胞免疫治疗”的二联法,在国际上创立了肿瘤治疗的“三联法”,即无创深部电磁波热疗(hyperthermia,HT)+自体免疫细胞治疗(autologousadoptivecelltherapy,ACT)+化疗(chemotherapy,CT),目前命名为“SHAPE-T”(免疫-物理协同生物效应)｡该疗法联合无创深部电磁波热疗,可以通过改变紊乱的血管､改善肿瘤周边的缺氧及酸性环境,可以有效解决实体瘤复杂的肿瘤微环境,同时无创深部电磁波热疗还可以抑制上皮间充质转化(epithelial-mesenchy⁃maltransition,EMT),增加患者对化疗､放疗､细胞免疫治疗的敏感性,增加肿瘤治疗的疗效,减轻放疗和化疗所产生的副作用,激发肿瘤新生抗原的释放｡

2.2.1晚期恶性实体瘤SHAPE-T治疗I期临床研究

我们前期的I期临床研究证实了“SHAPE-T”治疗在晚期恶性实体瘤治疗中的安全性及有效性,该I期临床研究入组首都医科大学附属北京世纪坛医院33例包括卵巢癌､胰腺癌､胃癌､结肠癌､子宫内膜癌､腹膜癌､恶性间皮瘤等患者,分别接受无创深部电磁波热疗(HT)+自体免疫细胞治疗(ACT)(10例),无创深部电磁波热疗(HT)+自体免疫细胞治疗(ACT)+抗-PD-1单抗(帕博丽珠单抗)(11例)和无创深部电磁波热疗(HT)+自体免疫细胞治疗(ACT)+静脉化疗(CT)(12例)｡研究结果提示:ORR为30%(10/33),包括3个完全缓解(CR)(9.1%)和7个部分缓解(PR)(21.2%),DCR为66.7%(22/33)｡最常见的不良反应为与无创深部电磁波热疗相关的水泡､皮下脂肪硬化､局部热相关疼痛､呕吐和窦性心动过速[28]｡

2.2.2晚期肾癌SHAPE-T疗法

近期在国际上发表报道了1篇N-of-1临床研究设计,正式提出和阐述了“SHAPE-T”疗法,即synchronizedhyperthermiaandadoptivecelltherapy,该文章介绍首例经过多种靶向､免疫､化疗等治疗无效,ECOG评分3级的晚期肾癌患者从2021年4月开始接受SHAPE-T细胞治疗后肝部病灶消失,迄今为止,患者仍正常生活[29]｡同时总结近3年的研究数据,北京和上海两个中心的临床研究证实,200多例复发难治性恶性肿瘤患者,ORR率达到80%左右｡

2.2.3ACT在肿瘤合并新冠病毒感染降低重症的临床循证

晚期癌症患者合并COVID-19感染后,机体免疫力下降,病死率增加｡在这种情况下,用于抗癌治疗的自体过继T细胞免疫疗法(ACT)的作用和临床影响尚不清楚｡在有活动性COVID-19感染的晚期癌症患者中,同时接受ACT治疗的安全性和潜在的免疫重建也尚未明确｡任军教授团队2025年3月发表在《InfectiousAgentsandCancer》上的临床观察性研究文章收集2个中心按照常规治疗方案非随机入组患者,包括接受ACT治疗的接受化疗的IV期癌症患者､有症状但未接受ACT的IV期癌症患者､非癌症且未使用ACT治疗但有症状的COVID-19患者｡我们对每例患者纳入年龄校正的Charlson合并症指数(age-adjustedCharlsoncomorbidityindex⁃aCCI),比较3组患者的预后｡结果表明ACT对COVID-19感染状态的癌症患者的安全性和潜在治疗作用｡感染状态期间增加ACT回输可增强自身免疫功能,降低感染所致的重症率及死亡率[30]｡

2.2.4SHAPE-T2.0版:去化疗的细胞联合热疗发展必然趋势

经过临床5年的不断探索,对于既往已经接受三线以上化疗方案或者不耐受化疗及免疫检查点抑制剂的肿瘤患者,我们采用SHAPE-T的升级版,完全去化疗的细胞免疫与热疗,临床已经完成了10例复发晚期难治性肿瘤患者｡结果表明:其中PFS达24个月以上占比30%,PFS达12个月以上占比40%,PFS达6个月以上占比达到70%｡

2.2.5探索SHAPE-T治疗过程中新靶点

在目前临床研究基础上,为进一步克服实体肿瘤的异质性,通过Olink系统､全基因测序､尿液蛋白组学等项目,已找到5个新抗原､新靶点,以便后期新药及疫苗研发｡

3、临床实际中细胞免疫治疗实体肿瘤仍存在一些挑战

3.1靶抗原的选择

实体肿瘤的异质性使得寻找具有广泛适用性的靶抗原成为一个重要挑战｡此外,靶抗原的表达差异也可能导致治疗效果的不确定性｡3.2实体肿瘤微环境的影响实体肿瘤微环境的免疫抑制特点限制了免疫细胞在肿瘤组织中的活性和持久性｡如何改善免疫细胞在实体肿瘤微环境中的功能,提高治疗效果,是当前研究的一个重要方向｡

3.3肿瘤细胞对抗抗肿瘤治疗的抗原分化和抗原变异

肿瘤组织的自我环境适应性和自我保护性,随着各种抗肿瘤手段的使用,这种自我保护效应也随之呈现指数升高的趋势｡免疫细胞产品的更新,在细胞和动物实验中,展示良好的结果,但是临床上往往很难看到安全性好､疗效确切的免疫细胞产品｡

3.4T细胞代谢与脂代谢

CD8+T细胞是癌症免疫的终末效应者,但其功能常因免疫抑制信号和代谢限制受损,既往认为在信号1[对主要组织相容性复合体(majorhistocom⁃patibilitycomplex,MHC)分子上的多肽的TCR识别]､信号2(包括共刺激和共抑制信号)､信号3(包括通过细胞因子接收的信号)的作用下,初始T细胞才能有效地被激活,分化为功能效应CD8+T细胞,并形成记忆CD8+T细胞(TMEM)｡除了这个经典的三信号模型,癌症免疫学最近的工作强调了信号4(推动T细胞新陈代谢的营养物质和代谢物)的作用｡脂质代谢在肿瘤进展中具有双重作用:一方面,肿瘤细胞通过异常脂质代谢获取能量和生物合成原料以支持快速增殖;另一方面,某些脂质代谢产物可调节免疫细胞功能,影响抗肿瘤免疫反应｡研究脂质代谢调控机制对于揭示肿瘤免疫逃逸机制､开发新型代谢疗法以增强免疫治疗效果具有重要意义,有望为肿瘤治疗提供新思路和新靶点[31]｡

4、发展趋势与展望

4.1个体化治疗策略

针对不同患者的肿瘤类型､基因型和免疫状态,制定个体化的细胞免疫治疗方案,有望提高治疗效果｡

4.2产生不同生物效应的多方法联合治疗策略

引入多种方法,达到组织摧毁(histotripsy),再将细胞免疫治疗与传统化疗､放疗､靶向治疗等手段相结合,发挥协同效应,有望进一步提高实体肿瘤的治疗效果｡建议完善系统化的物理-生物联合效应治疗实体肿瘤的方法学和适应证｡

4.3产业化发展

推动细胞免疫治疗技术的产业化发展,降低治疗成本,提高治疗的可及性,使更多患者受益｡总之,细胞免疫治疗在实体肿瘤治疗领域具有巨大的潜力和前景｡临床实践中,我们需要不断探索和优化治疗策略,克服面临的挑战,为患者提供更有效､更安全的治疗手段｡

参考文献:

[2]谭嘉.我国癌症5年生存率30.9%[J].疾病监测,2014,29(10):826-832.

[3]孙鹏,徐玉清.程序性死亡受体1/程序性死亡配体1免疫检测点阻滞剂在实体瘤治疗中的临床研究[J].中华老年多器官疾病杂志,2017,16(12):951-955.

基金资助:上海市卫健委医学新技术研究与转化种子计划项目(编号:2024ZZ1010);上海市浦东新区卫健委重点学科群项目(编号:PWZxq2022-14);上海市浦东新区卫健委科研项目(编号:PW2024B-10);

文章来源:李丛丛,任军.从临床实践看实体肿瘤的细胞免疫治疗及其未来发展方向[J].现代肿瘤医学,2025,33(08):1259-1265.